药物的杂质检查新版

第三章第三章 药品杂质检验药品杂质检验第一节第一节 药品杂质与限量药品杂质与限量第二节第二节 杂质检验方法杂质检验方法第三节第三节 药品中普通杂质检验药品中普通杂质检验第四节第四节 特殊杂质判定方法特殊杂质判定方法药物的杂质检查新版1/110一、药品纯度一、药品纯度 指药品纯净程度，反应了药品质量优劣，含有杂质是影响药品纯度主要原因。3-1 药品杂质与限量药品杂质与限量药物的杂质检查新版2/110 是指药品中存在是指药品中存在无治疗作用无治疗作用或或影响药品稳定性和疗效影响药品稳定性和疗效,甚至甚至对人体对人体健康有害健康有害微量物质微量物质.2.药品杂质药品杂质 为确保药品质量为确保药品质量,确保用药安全、确保用药安全、有效有效,必须检验杂质必须检验杂质,控制药品纯度控制药品纯度.药物的杂质检查新版3/110 1.有毒副作用物质 2.本身无毒副作用，但影响药品稳定性和疗效物质 3.本身无毒副作用，也不影响药品稳定性和疗效，但影响药品科学管理物质药物的杂质检查新版4/110纯度：纯度：药品纯净程度。药品纯净程度。杂质：杂质：ChP要求任何影响药品纯度物质，是影响药要求任何影响药品纯度物质，是影响药品纯度主要原因品纯度主要原因。药品纯度检验也可称为杂质检验。药品纯度检验也可称为杂质检验。需要从药品外观性状、理化常数、杂质检验和含需要从药品外观性状、理化常数、杂质检验和含 量测定等方面进行综合评定。量测定等方面进行综合评定。药物的杂质检查新版5/110药品纯度与化学试剂纯度：药品纯度与化学试剂纯度：p药品纯度：从杂质对用药安全、有效和对药品药品纯度：从杂质对用药安全、有效和对药品稳定性影响等方面来限定。只有合格品和不稳定性影响等方面来限定。只有合格品和不合格品两个等级。合格品两个等级。p化学试剂纯度：从杂质可能引发化学改变对使化学试剂纯度：从杂质可能引发化学改变对使用影响方面来限定，不考虑杂质对生物体生用影响方面来限定，不考虑杂质对生物体生理作用及毒副作用。纯度等级包含色谱纯、理作用及毒副作用。纯度等级包含色谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯等。光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯等。药物的杂质检查新版6/110（一）生产过程中引入（一）生产过程中引入二、药品杂质起源二、药品杂质起源（1 1）所用原料不纯；）所用原料不纯；（2 2）合成工艺中未反应完全原料、反应中间体、）合成工艺中未反应完全原料、反应中间体、副产物等；副产物等；（3 3）药品在制成制剂过程中产生新杂质；）药品在制成制剂过程中产生新杂质；（4 4）合成工艺中使用试剂、溶剂等；）合成工艺中使用试剂、溶剂等；（5 5）合成工艺中使用设备、器皿可能引入重金属。）合成工艺中使用设备、器皿可能引入重金属。药物的杂质检查新版7/110例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得乙酰化不完全乙酰化不完全 水杨酸水杨酸(杂质杂质)+H2SO47075oC+药物的杂质检查新版8/110例：盐酸普鲁卡因注射液制备例：盐酸普鲁卡因注射液制备 制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液 深入脱羧转化深入脱羧转化对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引发毒性反应引发毒性反应药物的杂质检查新版9/110（二）贮藏过程中引入（二）贮藏过程中引入（1 1）保管不善或贮存时间过长）保管不善或贮存时间过长（2 2）包装不妥）包装不妥产生杂质产生杂质型转化、潮解、发霉型转化、潮解、发霉聚合、异构化、晶聚合、异构化、晶水解、氧化、分解、水解、氧化、分解、在外界条件在外界条件药品药品气、微生物气、微生物温度、湿度、日光、空温度、湿度、日光、空药物的杂质检查新版10/110例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，易氧化分解为易氧化分解为醛醛及有毒及有毒过氧化物过氧化物。CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙二羟乙基过氧化物基过氧化物）药典要求：启封后药典要求：启封后24小时内小时内使用使用药物的杂质检查新版11/11096：131在药品生产过程中引入杂质路径为 A.原料不纯或部分未反应完全原料造成 B.合成过程中产生中间体或副产物分离不净造成 C.需加入各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D.所用金属器皿及装置等引入杂质 E.因为操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入杂质 药物的杂质检查新版12/110三、药品杂质分类三、药品杂质分类按起源分为：按起源分为：检验方法收载在检验方法收载在ChP正文各品种质量标准中。正文各品种质量标准中。检验方法收载在检验方法收载在ChP附录中。附录中。特殊杂质：特殊杂质：普通杂质：普通杂质：在各种药品生产和贮藏中轻易引入杂在各种药品生产和贮藏中轻易引入杂质。质。在特定药品生产和贮藏中引入杂质。在特定药品生产和贮藏中引入杂质。药物的杂质检查新版13/110按毒性分为：按毒性分为：本本身身普普通通无无害害，但但其其含含量量多多少少可可反反应应药药品品纯度水平，指示生产工艺是否合理。纯度水平，指示生产工艺是否合理。如：氯化物、硫酸盐等。如：氯化物、硫酸盐等。对人体有毒害杂质。在质量标准中严加控对人体有毒害杂质。在质量标准中严加控制，以确保用药安全。制，以确保用药安全。如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。信号杂质：信号杂质：毒性杂质：毒性杂质：药物的杂质检查新版14/110按化学类别和特征分为：按化学类别和特征分为：无机杂质无机杂质 Cl-、S2-、CN-、重金属等、重金属等有机杂质有机杂质 中间体、副产物、降解物、异构体等中间体、副产物、降解物、异构体等残留溶剂残留溶剂药物的杂质检查新版15/110（1）含有光学异构体药品，生物活性有很大差异；）含有光学异构体药品，生物活性有很大差异；如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体12倍。倍。（2）顺式体与反式体药品，生物活性也不相同；）顺式体与反式体药品，生物活性也不相同；如：如：VA以全反式生物活性为最高。以全反式生物活性为最高。（3）多晶型药品，晶型不一样生物活性也有差异；）多晶型药品，晶型不一样生物活性也有差异；如：驱虫药甲苯咪唑，有如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型。三种晶型。其中其中C晶型驱虫率为晶型驱虫率为90%，B晶型驱虫率为晶型驱虫率为4060%，A晶型驱虫率小于晶型驱虫率小于20%。无效或低效杂质无效或低效杂质药物的杂质检查新版16/110按结构可分为按结构可分为2类类无机杂质无机杂质 ClCl-、S S2-2-、CNCN-、AsAs、重金属、重金属.有机杂质有机杂质 中间体、副产物、分解物、异中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂构体、残留溶剂.药物的杂质检查新版17/110按性质可分为按性质可分为3类类信号杂质信号杂质 指指本本身身普普通通无无害害,但但其其含含量量多多少少可可反反应应药品纯度水平药品纯度水平,指示生产工艺是否合理指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质有害杂质 对人体有毒害杂质对人体有毒害杂质.在质量标准中严加在质量标准中严加控制控制,以确保用药安全以确保用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.药物的杂质检查新版18/110无效或低效杂质无效或低效杂质a a 含含有有立立体体异异构构体体药药品品,其其生生物物活活性性有有很大差异很大差异;如如：肾肾上上腺腺素素为为左左旋旋体体,其其升升压压作作用用是是右旋体右旋体1212倍倍.b b 异异构构体体中中,其其顺顺式式体体与与反反式式体体生生物物活活性也不相同性也不相同;如：如：V VA A以全反式生物活性为最高以全反式生物活性为最高.药物的杂质检查新版19/110c c 药品晶型不一样药品晶型不一样,其理化常数其理化常数,溶解性稳溶解性稳定性、体内吸收和疗效也有差异定性、体内吸收和疗效也有差异.如：驱虫药甲苯咪唑如：驱虫药甲苯咪唑,有有A A、B B、C C三种晶型三种晶型.其中其中C C晶型驱虫率晶型驱虫率90%,B,B晶型驱虫率晶型驱虫率4060%,A,A晶型驱虫晶型驱虫 率小于率小于20%.必须重视异构体和多晶型对药品有效性和必须重视异构体和多晶型对药品有效性和安全性影响安全性影响.控制药品中低效、无效以及含控制药品中低效、无效以及含有毒性异构体和多晶型有毒性异构体和多晶型,在药品纯度研究中在药品纯度研究中日益受到重视日益受到重视药物的杂质检查新版20/110四、药品纯度与化学试剂纯度四、药品纯度与化学试剂纯度 药品纯度考虑杂质生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。药物的杂质检查新版21/11099x：85中中国国药药典典中中要要求求普普通通杂杂质质检验中不包含项目是检验中不包含项目是 A.硫酸盐检验 B.氯化物检验 C.溶出度检验 D.重金属检验 E.砷盐检验 药物的杂质检查新版22/110限量表示方法：百分之几（限量表示方法：百分之几（%）百万分之几（百万分之几（ppm）对照法对照法灵敏度法灵敏度法比较法比较法四、杂质限量四、杂质限量杂质限量：杂质限量：药品中所含杂质最大允许量。药品中所含杂质最大允许量。杂质定量测定法杂质定量测定法杂质限量杂质限量控制方法控制方法限量检验法限量检验法（ChP）药物的杂质检查新版23/110例例:平平行行试试验验比比较较两两比比色色管管颜颜色色或或浊浊度度，判判断断杂杂质质含含量量是是否否符符合合要求。要求。对照管对照管样品管样品管对照法：对照法：取取程度量程度量待检杂质对照品配成对照溶液，待检杂质对照品配成对照溶液，与一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处与一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超出限量。理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超出限量。药物的杂质检查新版24/110灵敏度法：灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量试剂，在在供试品溶液中加入一定量试剂，在要求条件下反应，不得出现正反应。即以要求条件下反应，不得出现正反应。即以检测条检测条件下反应灵敏度来控制杂质限量件下反应灵敏度来控制杂质限量。例：乳酸中枸橼酸检验例：乳酸中枸橼酸检验水水供试品供试品(0.5g)5mL溶液溶液氨试液调微碱性氨试液调微碱性1ml氯化钙试液氯化钙试液水浴水浴5min不得产生浑浊不得产生浑浊药物的杂质检查新版25/110比较法：比较法：取一定量供试品，在要求条件下测定待检杂取一定量供试品，在要求条件下测定待检杂质特定参数（如：吸光度等），与要求限量比较，不质特定参数（如：吸光度等），与要求限量比较，不得更大。得更大。例：肾上腺素中肾上腺酮检验例：肾上腺素中肾上腺酮检验 供试品溶液供试品溶液(2.0mg/ml)盐酸溶液盐酸溶液供试品供试品 (0.05mol/L)A310nm要求：要求：A310nm 0.05药物的杂质检查新版26/110限量计算公式限量计算公式注意注意:单位是否统一单位是否统一 供试品是否有稀释供试品是否有稀释 表示方法表示方法%或或ppm写成：写成：或或药物的杂质检查新版27/110例例1.1.对乙酰氨基酚中氯化钠检验对乙酰氨基酚中氯化钠检验对照溶液：标准对照溶液：标准NaCl溶液（溶液（10 gCl-/ml），），取取5.0ml同法操作比较，浊度不得更大。同法操作比较，浊度不得更大。计算：氯化物限量是多少（计算：氯化物限量是多少（%）？）？供试品溶液：供试品溶液：药物的杂质检查新版28/110例例2.2.肾上腺素中酮体检验肾上腺素中酮体检验取本品取本品0.20g，置，置100ml量瓶中，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液(9)溶解并稀释溶解并稀释至刻度，摇匀，在至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超出处测定吸光度不得超出0.05，已知酮，已知酮体百分吸收系数为体