注射剂专业知识培训专家讲座

注射剂注射剂注射剂专业知识培训第1页第一节、概述第一节、概述一、注射剂含义与特点一、注射剂含义与特点1、概念、概念：将药品制成供注入体内灭菌溶液、乳状液或混悬将药品制成供注入体内灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末。液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末。注射剂专业知识培训第2页2、特点、特点优点：优点：药效快速、作用可靠药效快速、作用可靠适合用于不宜口服药品：适合用于不宜口服药品：被消化液破坏、口服吸收被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强差、消化道刺激性强适合用于不宜口服病人：适合用于不宜口服病人：不能吞咽、昏迷、严重呕不能吞咽、昏迷、严重呕吐吐产生局部定位作用产生局部定位作用缺点：缺点：使用不方便、注射疼痛使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高制备过程复杂、质量要求高、成本高注射剂专业知识培训第3页二、注射剂分类与给药路径二、注射剂分类与给药路径 按分散系统分：按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得混悬型：只供肌注，不得静脉静脉、椎管椎管 乳浊型：静脉营养乳剂乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型：粉针剂固体粉末型：粉针剂注射剂专业知识培训第4页（二）给药路径（二）给药路径 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。所用注射剂不得添加抑菌剂。椎管注射：注射剂渗透压和椎管注射：注射剂渗透压和pHpH应与脊椎液相等，不应与脊椎液相等，不 含微粒，量不超出含微粒，量不超出10ml.10ml.肌肉注射：剂量肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大药品不宜使用。，刺激性太大药品不宜使用。皮下注射：水溶液为主，剂量皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。皮内注射：剂量皮内注射：剂量0.2ml以下，惯用于过敏性试验或疾病诊疗。以下，惯用于过敏性试验或疾病诊疗。其它路径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。其它路径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。注射剂专业知识培训第5页三、注射剂质量要求三、注射剂质量要求无菌无菌无热原无热原澄明度澄明度安全性（毒理）安全性（毒理）渗透压渗透压(等渗）等渗）pH稳定性稳定性其它（不溶性微其它（不溶性微粒、装量差异）粒、装量差异）注射剂专业知识培训第6页第二节 热原q定义：热原(Pyrogens)是微生物代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强是革兰氏阴性杆菌所产生热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。q含有热原输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。注射剂专业知识培训第7页一、热原组成和性质（一）（一）热原组成热原组成q热原是微生物一个内毒素，存在于细菌细胞膜和固体膜之间。q内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素主要成份，含有尤其强热原活性，因而大致能够认为内毒素=热原=脂多糖。q脂多糖化学组成因菌种不一样而异，从大肠杆菌分出来脂多糖中有68%69%糖，1213%类脂化合物，7%有机磷和其它一些成份。q热原分子量普通为10105左右。注射剂专业知识培训第8页（二）（二）热原性质热原性质(1)耐热性热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。（30010分钟）q(2)滤过性热原体积小，约在15nm之间，故普通滤器均可经过。但活性炭能够吸附热原；（最小膜孔径0.01um)q(3)水溶性热原能溶于水；q(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水；q(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。注射剂专业知识培训第9页二、污染热原路径q(1)从溶剂中带入这是注射剂出现热原主要原因。q(2)从原料中带入（必须控制）q(3)从容器、用具、管道和装置等带入q(4)制备过程中污染q(5)从输液器带入q(6)环境注射剂专业知识培训第10页三、热原除去方法q(1)高温法250加热30分钟以上q(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸洗液或稀氢氧化钠（浓度12或着用25碳酸钠）处理，可将热原破坏；q(3)吸附法活性炭对热原有较强吸附作用，同时有助滤脱色作用。惯用量为0.1%0.3%。q(4)离子交换法q(5)凝胶滤过法分子筛q(6)反渗透法、超滤法q生产过程生产过程防止微生物污染、繁殖防止微生物污染、繁殖注射剂专业知识培训第11页四、检验热原方法q热原检验当前各国药典法定方法仍为家兔法。选取家兔作试验动物，是因为家兔对热原反应和人是相同。q鲎试验法：体外热原试验法。利用鲎(Limus polyphemus)变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间凝集反应。灵敏度高。注射剂专业知识培训第12页第三节、注射剂溶剂、附加剂第三节、注射剂溶剂、附加剂注射剂溶剂包含：注射用水、注射用油、其它注射用非水溶剂。注射剂专业知识培训第13页（一）注射用水（一）注射用水原水原水(饮用水）饮用水）纯化水纯化水 注射剂用水注射剂用水灭菌注射用灭菌注射用水水 纯化水纯化水纯化水纯化水 用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜制得供药用水，可作为配制普通药品制或其它适宜制得供药用水，可作为配制普通药品制剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制。剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制。注射用水注射用水注射用水注射用水 为纯化水经蒸馏所得蒸馏水，作为配制为纯化水经蒸馏所得蒸馏水，作为配制注射剂用溶剂。（国外）注射剂用溶剂。（国外）灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水 为灭菌后注射用水，主要用于注射为灭菌后注射用水，主要用于注射用灭菌粉末溶剂或注射液稀释剂。用灭菌粉末溶剂或注射液稀释剂。注射剂专业知识培训第14页注射用水质量要求注射用水质量要求注注射射用用水水质质量量要要求求在在中中国国药药典典年年版版中中有有严严格要求。格要求。q普通蒸馏水检验项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要求。qpH为5.07.0,氨含量不超出0.00002%.q经过热原检验。q制备后12h内使用(普通情况下配料使用新制注射用水），24小时内能够做清洗容器具用。注射剂专业知识培训第15页（二）注射用油（二）注射用油芝麻油、大豆油、茶油芝麻油、大豆油、茶油避光密闭贮存避光密闭贮存质检：质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、无异臭、无酸败、色泽、澄明、碘值、酸值、皂化值碘值、酸值、皂化值注射剂专业知识培训第16页q碘值:说明油中不饱和键多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。q皂化值:表示油中游离脂肪酸和结合成酯脂肪酸总量多少，可看出油种类和纯度。q酸值:说明油中游离脂肪酸多少，酸值高质量差，也能够看出酸败程度。q考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物可能性，故最好对注射用油中过氧化物加以控制。注射剂专业知识培训第17页注射用油精制方法1.中和游离脂肪酸2.油皂分离3.脱色与除臭4.灭菌注射剂专业知识培训第18页三、其它注射用溶剂三、其它注射用溶剂 (1)(1)乙醇乙醇q本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。q采取乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可松注射液。q可供肌肉或静脉注射，但浓度超出10%肌内注射就有疼痛感。注射剂专业知识培训第19页(2)(2)甘油甘油q本品与水或醇可任意混合。因为粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药品含有较大溶解性特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。q毒性：对小白鼠LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为56g/kg。q惯用浓度普通为150%。其它注射用溶剂其它注射用溶剂注射剂专业知识培训第20页(3)(3)丙二醇丙二醇q即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解各种挥发油。q在注射剂中，本品在普通情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。q可供肌内、静脉等给药。采取丙二醇为溶剂有安定注射液。q毒性：小鼠腹腔注射LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为58g/kg。q惯用浓度为1%50%。注射剂专业知识培训第21页(4)二二 甲甲 基基 乙乙 酰酰 胺胺(Dimethylacetamide,DMA)q本品为澄明中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。q毒 性：对 小 白 鼠 腹 腔 注 射 LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。q惯用浓度0.01%。注射剂专业知识培训第22页二、注射剂附加剂二、注射剂附加剂q为了提升注射剂有有效效性性、安安全全性性与稳稳定定性性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。q附加剂在注射液中主要作用：（1）增加药品理化稳定性（2）增加主药溶解度（3）抑制微生物生长（4）减轻疼痛或对组织刺激性。注射剂专业知识培训第23页（一）渗透压调整剂（一）渗透压调整剂等渗溶液（isoosmotic solution）：与血浆渗透压相等溶液，属于物理化学概念等张溶液（isototlic solution）：与血浆渗透压、红细胞膜张力相等溶液，属生物学概念1.物理化学概念物理化学概念2.=血浆渗透压血浆渗透压3.可能会溶血可能会溶血1.生物学概念生物学概念2.=红细胞膜张力红细胞膜张力3.不会溶血不会溶血注射剂专业知识培训第24页低渗低渗注射液注射液-红细胞胀破红细胞胀破-溶血溶血高渗高渗 -萎缩萎缩-迟缓注射迟缓注射脊髓腔内注射脊髓腔内注射-必须等渗必须等渗注射剂专业知识培训第25页2.调整等渗计算方法（1）渗透压摩尔浓度法）渗透压摩尔浓度法理想理想毫渗透压摩尔浓度毫渗透压摩尔浓度（mOsm）=毫摩尔浓度毫摩尔浓度 溶质溶质质点数目质点数目1mmol，NaCl=2mOsm1 ，CaCl2=31 ，葡萄糖，葡萄糖=1注射剂专业知识培训第26页渗透压计算渗透压计算血浆（人体液）渗透压血浆（人体液）渗透压=298mOsm等渗等渗：=血浆血浆渗透压渗透压例题：配例题：配1000ml（1L）等渗）等渗NaCl注射液，注射液，需需NaCl多少克？多少克？(1mmolNaCl=2mOsm)2(X 58.5)1000=298 X 9g（0.9%）注射剂专业知识培训第27页(2)冰点降低数据法冰点降低数据法:血浆冰点血浆冰点=0.52 C溶液溶液冰点冰点=0.52 C，与血浆，与血浆等渗等渗W：配制配制100毫升等渗溶液需加等渗调整剂克数毫升等渗溶液需加等渗调整剂克数a：未经调整药品溶液冰点降低值：未经调整药品溶液冰点降低值b：1%等渗调整剂冰点降低值等渗调整剂冰点降低值W=0.52-ab注射剂专业知识培训第28页(2)冰点降低数据法冰点降低数据法:例题：例题：配配100ml2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液，需加需加NaCl多少使成等渗溶液？多少使成等渗溶液？（血浆，冰点血浆，冰点=0.52 C，1%NaCl，冰点，冰点=0.58 C 2%盐酸普鲁卡因，冰点盐酸普鲁卡因，冰点=0.244 C）W=（0.52 a）/b =（0.52 0.244）/0.58 =0.478g注射剂专业知识培训第29页(3)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法:1g药品药品 呈等渗效应呈等渗效应NaCl量量 （1g药品药品=X g NaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）X=0.009V EWE为药品NaCl等渗当量W为药品克数注射剂专业知识培训第30页(