信号传导和肿瘤医学知识宣教

第五章第五章信号传导与肿瘤信号传导与肿瘤信号传导（信号传导（signal transduction）概述概述信号传导基本概念：细胞外因子经过受体(膜受体或核受体)结合引发细胞内一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需基因表示开始过程。即：信号从细胞外，经过膜到细胞核过程。信号传导和肿瘤医学知识宣教1/62在长久适应与进化中，真核生物建立起一系列细胞生物化学网络系统即信号传导系统。多细胞有机体进化依赖于细胞之间相互通讯联络。因为细胞之间存在着精细分工，一些细胞群体有赖于其它细胞群体，并要求其它细胞群体对其产生应答反应信号传导和肿瘤医学知识宣教2/62精细细胞间通讯网络控制着细胞生长、分裂、分化、死亡及各种其它生命过程。不过细胞怎样与复杂外界环境保持适时地应变关系，怎样维持细胞与细胞间精细、协调关系仍不甚清楚。信号传导和肿瘤医学知识宣教3/62信号传导系统作用：沟通细胞内外以及细胞之间联络，确保细胞乃至生物个体各种生命活动正常运转，使各种生命在整体上能被高度特化。假如细胞内与增殖调控相关信号系统发生紊乱，就会造成生长异常，遗传性能改变、发生肿瘤，甚至死亡。信号传导研究将会是二十一世纪生命科学研究领域热点。信号传导和肿瘤医学知识宣教4/62第一节第一节回顾回顾真核细胞增殖调控是一个多原因，多步骤，多步骤，包括到细胞内外众多分子事件复杂过程。现认为细胞内各种信号系统及其传导通路相互协调与作用，组成了一个复杂级联交叉网络（cross-talk）共同准确地调整细胞增殖和分化等各种生理功效。信号传导和肿瘤医学知识宣教5/62基本 组成受体联结蛋白第二信使 G蛋白胞内激酶核受体细胞外因子刺激细胞增殖因子其它主要细胞外因子酪氨酸激酶受体G蛋白联接收体细胞因子受体粘附分子受体经典G蛋白小分子量G蛋白信号传导和肿瘤医学知识宣教6/62第二节第二节基本组成基本组成一、细胞外因子（一）刺激细胞增殖因子1、生长因子（growthfactor）这是一大类种类繁多，以刺激细胞生长为其特征多肽，因生理作用而命名。共同特点：（1）生长因子受体都含有酪氨酸激酶活性（2）特异性，基本上每一个细胞生长因子都有与之相对应受体。信号传导和肿瘤医学知识宣教7/62（3）多样性，一个细胞生长因子与受体结合后，大多数都能激活各种不一样传导通路。（4）家族性，许多生长因子因为结构相同，生理功效相近，所以归纳成为一个家族。（5)交叉性，即使生长因子与其受体结合基本上恪守特异专一标准，不过部分生长因子能与二种以上不一样受体结合，这在同一家族组员中更为多见。信号传导和肿瘤医学知识宣教8/622、细胞因子（cytokine）细胞因子种类多样，家族亦不少，且功效各异。最主要家族有白介素、白细胞刺激因子、干扰素等。对于刺激细胞生长，这类因子虽没有生长因子那样主要，但对于特异细胞（如淋巴瘤等），它们作用（如白介素）对于细胞生长、活化是极其主要。这类因子主要特点：它们受体本身都不含有激酶活性。信号传导和肿瘤医学知识宣教9/623、激素、神经递质等最显著共同特点：经过G蛋白联接收体传递信号。这是当前所知种类最多一类能够刺激细胞生长细胞外因子，种类繁多，结构各异，分子大小相差悬殊，人们熟知代表有生长激素、乙酰胆碱、肾上腺素等。信号传导和肿瘤医学知识宣教10/62（二）其它主要细胞外因子1、抗原各种外源性或内源性抗原可经过与淋巴细胞膜受体结合，刺激淋巴细胞活化，深入引发免疫效应。研究T细胞、B细胞活化路径和信号传导通路不但是免疫学热点，在肿瘤免疫、本身免疫性疾病、器官移植等学科领域，含有主要理论意义和应用价值。信号传导和肿瘤医学知识宣教11/622、肿 瘤 坏 死 因 子（TNF,tumornecrosisfactor）人们发觉TNF家族组员越来越多，它们主要生理功效是引发细胞凋亡（Apoptosis）。细胞凋亡信号传导通路不但是信号传导领域，而且是细胞生物学，肿瘤生物学研究重点和热点。信号传导和肿瘤医学知识宣教12/623、粘附分子（adhesionmolecules）细胞与细胞，细胞与基质相互粘附作用不但是胚胎发育所必需，而且在炎症、伤口愈合以及免疫反应等过程中发挥主要作用。细胞粘附信号传导过程引发人们重视，是因为它们在肿瘤侵袭、转移中非同寻常作用。细胞外基质中主要粘附分子纤维粘连蛋白（fibronectin,FN）层粘连蛋白(laminin,LN)胶质蛋白(collagen,Coll)信号传导和肿瘤医学知识宣教13/62二、受体受体概念：受体是一个蛋白质，或存在于细胞膜上，或存在于细胞核内，它能接收外界信号并将信号转化为细胞内一系列生物化学反应，对细胞结构或功效产生影响。配体：受体接收外界信号统称为配体，包含神经递质、激素、生长因子、光子、一些化学物质及其细胞外信号。信号传导和肿瘤医学知识宣教14/62全部生长因子必须经过一个特殊受体起作用。受体本质是酪氨酸磷酸化激酶，分子量较大15万-35万，受体分为胞外区、跨膜区和面向细胞质包膜区，受体和生长因子结合，触发一系列反应，在细胞质中形成第二信使甘油二酯（DAG）三磷酸肌醇（IP3）和C反应蛋白，并最终传入核内，加速核酸代谢和促进细胞有丝分裂。信号传导和肿瘤医学知识宣教15/62（一）、酪氨酸激酶受体大多数细胞生长因子受体都含有酪氨酸激酶肽链序列，这类受体统称酪氨酸激酶受体。这些受体含有极为相同结构。细胞外一段糖基化肽链是与配体（ligand）结合部位；中间是单一疏水性跨膜区；然后是含有酪氨酸激酶活性膜内区。依据肽链序列相同性和其它一些结构上特点，这些受体被分成若干家族信号传导和肿瘤医学知识宣教16/62酪氨酸激酶受体结构图糖基化肽链膜内区细胞膜胞浆胞外具激酶活性信号传导和肿瘤医学知识宣教17/62特点：受体膜外部分含有二个以上半胱氨酸富集区。这类受体包含：1、EGFR、ErbB3、Erb2、DER（果蝇表皮生长因子受体）、Let23等2、胰岛素相关受体（insulin-relatedreceptor,IRR）,IGF-R(胰岛素样生长因子受体)3、血小板源性生长因子（PDGFR）家族，（PDGF-R、PDGF-R），克隆刺激因子-1受体（CSF-1R）、c-KIT等。信号传导和肿瘤医学知识宣教18/624、纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族，其组员FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3，FGFR-4和角化细胞生长因子受体（RGFR）等5、编码跨膜酪氨酸蛋白受体与其它受体不一样之处于于其它细胞外结构域结构不一样，它仅含单个半胱氨酸区域。其酶促结构域亦与其它受体激酶者不一样。包含epheckelk等。6、神经生长因子受体（NGF-R）信号传导和肿瘤医学知识宣教19/627、HGFR(肝细胞生长因子受体)8、VEGFR已被发觉酪氨酸激酶受体超出50个，除了结构相同外，这些受体激活方式和作用机制亦基本相同。信号传导和肿瘤医学知识宣教20/62（二）、G蛋白联接收体G蛋白联接收体包含：大多数激素、神经多肽、神经递质受体。与酪氨酸激酶受体区分：G蛋白联接收体有7个跨膜区（人称：七次跨膜蛋白受体，R7G）。受体本身没有激酶活性，膜内区与经典G蛋白（即三联体）相偶联。这类受体经过G蛋白传导信号。G蛋白联接收体通路酪氨酸激酶受体通路是传导细胞生长信号两条主要通路信号传导和肿瘤医学知识宣教21/62G蛋白：是指那些结合三磷酸鸟苷酸后才能发挥功效蛋白。G蛋白联接收体7个疏水性跨膜区很保守，但膜外区和膜内区（尤其是膜内第三个环）变异较大。自然界中这类受体配体品种繁多，涵盖面广，结构各异，迄今这类受体数目已经超出1000个，是最大受体家族。信号传导和肿瘤医学知识宣教22/62细胞膜核膜第二信使cAMP、cGMP、DAG、PIP3G 蛋白连接收体蛋白连接收体配体信号传导和肿瘤医学知识宣教23/62（三）、细胞因子受体主要有以下几类淋巴细胞表面受体白介素受体诱发细胞凋亡受体信号传导和肿瘤医学知识宣教24/62（四）粘附分子受体主要有四大类钙粘素（Cadherins）整合蛋白（Integrins）免疫球蛋白超家族选凝素（selectin）信号传导和肿瘤医学知识宣教25/62三、联结蛋白（联结子，adaptor）联结蛋白本身不含有任何催化活性联结蛋白作用：在细胞信号传导中，蛋白与蛋白相互作用是最主要方式之一：如：生长因子与受体结合，受体与膜内其它蛋白结合，蛋白激酶与蛋白激酶结合形成链激酶等。信号传导和肿瘤医学知识宣教26/62连接蛋白含有特殊结构，对于许多蛋白相互结合，尤其是胞内不一样功效蛋白形成复合体时，发挥主要作用。这些与信号传导亲密相关经典蛋白结合区有:SH2区，SH3区，PH曲，DeathDomain(DD)等。信号传导和肿瘤医学知识宣教27/62、SH2区：区：(src-homologyDomain2)最初从癌基因产物src蛋白判定出来，含两个同源肉瘤区，最初在细胞src样酪氨酸蛋白激酶中发觉一段保守性氨基酸序列，SH2区结构域功效是特异性结合磷酸酪氨酸蛋白质，其结合点是磷酸化酪氨酸酶附近结构，尤其是靠近酪氨酸羧基端那几个氨基酸所决定。促进分子内及分子间蛋白质蛋白质间相互作用。SH2区大约有100个氨基酸左右。与没有磷酸化酪氨酸结协力很弱。信号传导和肿瘤医学知识宣教28/62SH2区和磷酸化酪氨酸结合以后所产生生化效应主要有：1).使酶结合到膜上，以靠近它底物2).促使底物靠近它催化酶并定位3).直接调整酶生物活性全部这些效应都是使得蛋白与蛋白之间相互作用能够更有效地进行，从而确保信号顺利地传递下去信号传导和肿瘤医学知识宣教29/62、SH3区：（区：（src-homologyDomain3，肉瘤同源肉瘤同源3区）区）从癌基因产物src蛋白判定出来，是保守性氨基酸序列，SH3区能特异识别和结合脯氨酸富集区，该区特征为PXXP氨基酸序列（P-脯氨酸，X-任一氨基酸），结合后定位蛋白调整激活酶催化活性。SH3区大约有60个左右氨基酸。信号传导和肿瘤医学知识宣教30/62SH3区和SH2区联结蛋白能很快地使不一样结构、不一样功效蛋白形成一个复合物，将膜受体接收膜外生长因子、激素等刺激细胞生长信号快速地传递到膜内，开启和激活膜内其它一些传导通路。最经典例子就是Grb2蛋白(与生长因子受体结合蛋白质)。信号传导和肿瘤医学知识宣教31/62、PH区：从Pleckstrin蛋白结构中发觉和判别出来。含有100个左右氨基酸。Pleckstrin蛋白是血小板中蛋白激酶C主要底物蛋白，它有二个PH区。人们比较蛋白库中各种蛋白氨基酸序列，发觉PH区不但存在于Pleckstrin蛋白中，也存在与信号传导亲密相关一些蛋白中，比如联结蛋白，Ras蛋白调整因子、细胞骨架蛋白、以及磷脂酶C等，都有PH区结构。信号传导和肿瘤医学知识宣教32/62PH区功效：还未确定，但依据它结构以及含有PH区蛋白特征，普通认为PH区与介导G蛋白亚单位生物功效以及与PIP2磷脂结合等相关。信号传导和肿瘤医学知识宣教33/62、DeathDomain:是在TNF受体超家族组员膜内区，以及介导细胞凋亡一些联结蛋白中，普遍存在特殊结构区域。经过DeathDomain介导，细胞内caspase系统和其它激酶通路才能有序地被激活，从而完成细胞凋亡过程。信号传导和肿瘤医学知识宣教34/62PHSH2SH3细胞膜含磷酸化酪氨酸蛋白质含X-脯-脯-X-脯蛋白质连接蛋白功效连接蛋白功效信号传导和肿瘤医学知识宣教35/62四、G蛋白（一）经典G蛋白与G蛋白联接收体耦联，称为经典G蛋白或大G蛋白。它们由三个亚单位共同组成，42kD;,35kD;,kD。每一亚单位又有若干不一样组员。，17个组员，5个，11个。信号传导和肿瘤医学知识宣教36/62依据亚单位结构相同性以及耦联不一样效应子，能够将其分成四个功效组：（1）Gs激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增（2）Gi腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP降低；（3）G9激活PLC-(磷脂酶C)，产生DAG(二酰甘油)和IP3（三磷酸肌醇）（4）G12效应不明和亚单位深入分组，不一样