免疫学课件B细胞及其介导的体液免疫应答(2)

B细胞及其介导的体液免疫应答（细胞及其介导的体液免疫应答（2）张 伟 娟Department of ImmunologyShanghai Medical College,Fudan UniversityTel：021-54237093 宿主抗金黄色葡萄球菌感染的免疫宿主抗金黄色葡萄球菌感染的免疫防御机制？防御机制？金黄色葡萄球菌，也称“金葡菌”，细胞壁含90%的肽聚糖和10%的磷壁酸。金黄色葡萄球菌与青霉素的发现有很大的渊源。当年弗莱明就是在他的金黄色葡萄球菌的培养皿中发现有些球菌被杀死了，于是发现了青霉素。而研究也表明青霉素只对以金黄色葡萄球菌为代表的革兰氏阳性菌作用明显。这也是由肽聚糖层的厚度和结构造成的。金黄色葡萄球菌是人类化脓感染中最常见的病原菌，可引起局部化脓感染，也可引起肺炎、伪膜性肠炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。金黄色葡萄球菌的致病力强弱主要取决于其产生的毒素和侵袭性酶。固有免疫应答固有免疫应答1.补体活化：在细菌感染早期抗体尚未诱生时，革兰阳性菌的胞壁主要成份肽聚糖可通过替代途径激活补体。（1）补体激活后形成的攻膜复合物可以直接裂解细菌；（2）补体激活过程中产生的C3b等补体成份能发挥调理作用增强吞噬杀菌效应；（3）C5a、C3a等补体成份招募和活化中性粒细胞和巨噬细胞等参与炎症反应。2.激活吞噬细胞和炎症反应：少量、毒力低的胞外菌，可直接被吞噬细胞快速的吞噬清除。（1）吞噬细胞利用细胞表面的甘露糖受体和清道夫受体等识别并吞噬胞外菌，也可以分别通过Fc受体和补体受体的调理作用促进抗体及补体结合的胞外菌被吞噬和清除，并可活化吞噬细胞。（2）产生的细胞因子也可引起发热、诱导急性期蛋白合成，某些细胞因子如IL-12可以引起Th1、CTL及NK细胞的活化增强杀菌效应。适应性免疫应答适应性免疫应答 一、一、B细胞对细胞对TI抗原的免疫应答抗原的免疫应答 二、二、B细胞对细胞对TD抗原的免疫应答抗原的免疫应答 三、三、体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律 四、四、B细胞介导的体液免疫应答的效应细胞介导的体液免疫应答的效应主要内容主要内容一、一、B细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别（掌握（掌握TD、TI-1与与TI-2抗原的异同抗原的异同）二、二、B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号（掌握掌握TI-Ag、TD-Ag诱导诱导B细胞应答的特点细胞应答的特点）三、三、B细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导四、四、B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化 （B细胞在生发中心的分化成熟：细胞在生发中心的分化成熟：体细胞高频突变、体细胞高频突变、Ig亲和力成熟、亲和力成熟、Ig的的类别转换的概念类别转换的概念）五、生发中心发育成熟的五、生发中心发育成熟的B细胞转归细胞转归六、六、体液免疫应答体液免疫应答产生抗体产生抗体的的一般一般规律规律七七、B细胞介导的体液免疫应答的效应细胞介导的体液免疫应答的效应八、八、B细胞与疾病细胞与疾病体液免疫体液免疫 掌握掌握TD、TI-1与与TI-2抗原的异同抗原的异同 掌握掌握B细胞对细胞对TD-Ag应答的一般规律应答的一般规律 掌握掌握TI-Ag、TD-Ag诱导诱导B细胞应答的异同点细胞应答的异同点 掌握掌握CDD、ADCC、抗体亲和力成熟等概念、抗体亲和力成熟等概念 熟悉熟悉TI-Ag抗原对抗原对B细胞的活化细胞的活化 熟悉熟悉B细胞在生发中心的分化成熟、体细胞高频突细胞在生发中心的分化成熟、体细胞高频突 变和变和Ig亲和力成熟及类别转换亲和力成熟及类别转换 了解粘膜免疫应答；了解了解粘膜免疫应答；了解B细胞在疾病中的作用细胞在疾病中的作用要求要求体液免疫 l 由B淋巴细胞产生的抗体介导的一种免疫应答。其作用为中和并消灭诱导这种抗体形成的抗原。TI与与TD抗原抗原TI-抗原即胸腺非依赖抗原无T细胞辅助，能刺激B细胞产生应答的抗原。TI-Ag多为细菌多糖、脂多糖 1.TI-1抗原抗原 2.TI-2抗原抗原一、一、B细胞对细胞对TI抗原的识别抗原的识别LPS LPS 受体受体 TI-1 抗原抗原 TI-2 抗原抗原 信号转导信号转导 信号转导信号转导B B 细胞细胞TI-1 和和 TI-2 抗原抗原含B细胞丝裂原和B细胞表位可诱导不成熟及成熟B细胞应答 高浓度时可多克隆诱导B细胞增殖和分化低浓度时需与BCR结合的TI-1抗原才能激活B细胞不能诱导Ig类别转换，抗体亲和力成熟及记忆B细胞TI-1抗原抗原又称又称B细胞丝裂原细胞丝裂原B细胞对细胞对TI-1抗原的识别和应答抗原的识别和应答 仅含多个重复的B表位仅诱导成熟B细胞应答 婴儿的B细胞不应答或低应答激活的B细胞为B-1细胞TI-2抗原抗原B细胞对细胞对TI-2抗原的识别和应答抗原的识别和应答 TI抗原抗原可通过重复表位导致可通过重复表位导致BCR适度交联或通过丝裂原适度交联或通过丝裂原受体与受体与BCR交联，激活交联，激活B细胞，细胞，主要激活主要激活CD5B1细胞细胞不受不受MHC限制，无需限制，无需Th细胞辅助细胞辅助产生抗体主要为产生抗体主要为IgM不能诱导抗体类型转换、亲和力成熟和记忆性不能诱导抗体类型转换、亲和力成熟和记忆性B细胞形成，细胞形成，没有二次应答。没有二次应答。TI抗原诱导抗体产生的特点抗原诱导抗体产生的特点TD抗原抗原TI-1抗原抗原TI-2抗原抗原婴婴幼儿幼儿Ab反反应应无无胸腺胸腺鼠及个体鼠及个体Ab产产生生无无T细胞条件下的抗体胞条件下的抗体应答答 T细胞胞辅助助激活多克隆激活多克隆B细细胞胞的能力的能力类别转化和化和亲和力成熟和力成熟少数有少数有记忆B细胞胞个别有个别有重复重复抗原表位抗原表位的需要的需要化学性化学性质和和类别活化的活化的B细胞克隆胞克隆蛋白蛋白质B、寡克隆、寡克隆 脂多糖脂多糖B1、多克隆、多克隆多糖多糖、葡聚糖、葡聚糖B1、寡克隆、寡克隆TD、TI-1与与TI-2抗原的异同抗原的异同1.BCR特异性结合抗原，向特异性结合抗原，向B细胞内传递抗原刺激细胞内传递抗原刺激信号。信号。2.BCR特异性结合抗原，通过内化作用将其摄入胞特异性结合抗原，通过内化作用将其摄入胞内，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽内，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽-MHC-II类分子复合物，供抗原特异性类分子复合物，供抗原特异性Th细胞识别。细胞识别。二、二、B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别B B细胞对细胞对细胞对细胞对 TD TD 抗原抗原抗原抗原的识别的识别的识别的识别 直接识别天然抗原决定基，而无需直接识别天然抗原决定基，而无需APC 处理和递呈。处理和递呈。需需 Th 辅助。辅助。B 与与 Th 须识别同一抗原的不同表位，才能相互作用。须识别同一抗原的不同表位，才能相互作用。BCR识别抗原有两个作用：识别抗原有两个作用：激活激活B细胞细胞 处理和递呈抗原处理和递呈抗原，形成，形成MHC-抗原肽复合抗原肽复合 物，激活抗原特异性物，激活抗原特异性 Th 细胞。细胞。B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别（一）（一）B细胞激活的特异性抗原识别信号细胞激活的特异性抗原识别信号 （第一信号）（第一信号）（二）（二）B细胞激活的共刺激信号细胞激活的共刺激信号 （第二信号）（第二信号）（三）细胞因子的作用（三）细胞因子的作用三、三、B细胞活化细胞活化（一）（一）B细胞激活的第一信号细胞激活的第一信号1.第一活化信号经由Ig/Ig传导入胞内；2.B细胞活化中辅助受体的作用 BCRBCR共受体复合物（共受体复合物（共受体复合物（共受体复合物（CD21-CD19-CD81CD21-CD19-CD81）1 1）可使可使B细胞对抗原刺激的敏感性明显增强细胞对抗原刺激的敏感性明显增强 2 2）对对结结合合有有补补体体片片段段的的免免疫疫复复合合物物或或抗抗原原，BCR特特异异性性识识别别其其中中的的抗抗原原，而而共共受受体体的的CD21可可与与补补体体片片段段（如如C3d）结合。）结合。3 3）通通过过受受体体/共共受受体体交交联联，使使CD19和和Ig/Ig 相相关关的的酪酪氨酸激酶磷酸化，通过级联反应，促进氨酸激酶磷酸化，通过级联反应，促进B细胞激活和增殖。细胞激活和增殖。B细胞激活的第一信号细胞激活的第一信号 BCR复合体介导的胞内信号转导复合体介导的胞内信号转导NF-kBLynB B细胞活化的双信号细胞活化的双信号IFN-g,IL-4,IL-5第第2 2信号信号ThCD40 CD40LMHC-II/抗原肽抗原肽/TCRCD4B第第1 1信号信号B B细胞凋亡细胞凋亡没有没有Th细胞的帮助细胞的帮助第第1 1信号信号BCD40 CD40L（二）（二）B细胞激活的共刺激信号（第二信号）细胞激活的共刺激信号（第二信号）B细胞的第二活化信号是由多种黏附分子对的相互作细胞的第二活化信号是由多种黏附分子对的相互作用所提供的，其中最重要的是用所提供的，其中最重要的是CD40/CD40L。B细胞激活的第二信号细胞激活的第二信号 T、B细胞相互作用与细胞相互作用与B细胞免疫应答细胞免疫应答B细胞作为APC来活化T细胞 活化的T细胞提供B细胞活化的第二信号，以及IL-4等细胞因子协助B细胞进一步活化难点难点T、B细胞相互作用细胞相互作用（三）细胞因子的作用（三）细胞因子的作用Th1细胞分泌的细胞分泌的IL-2、IFN-Th2细胞分泌的细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-6活化活化B细胞表达多种细胞表达多种CKR 接受接受Th细胞分泌的细胞分泌的CK IL-1、IL-4、IL-7促进促进TD抗原活化抗原活化B细胞，细胞，IL-2、IL-4、IL-5、IL-7促进促进B细胞增殖，细胞增殖，IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-促进促进B细胞分化。细胞分化。T细胞和细胞和B细胞相互作用细胞相互作用经双信号刺激而完全活化的B细胞具备了增殖和继续分化的能力。在Th细胞产生的细胞因子的辅助下，活化B细胞增殖形成生发中心，并经历体细胞高频突变、Ig亲和力成熟和类别转换，分化为浆细胞或记忆B细胞，发挥体液免疫功能。四、四、B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化 生发中心生发中心主要由增殖的主要由增殖的B细胞细胞组成，约组成，约10%为抗原特异为抗原特异性性T细胞。生发中心的重要性在于为细胞。生发中心的重要性在于为B细胞提供一个合适的发细胞提供一个合适的发育微环境。育微环境。有赖于有赖于DC、Th细胞、细胞、B细胞三者间复杂的相互作用，生细胞三者间复杂的相互作用，生发中心的发中心的B细胞经历细胞经历克隆增殖克隆增殖、抗体可变区的、抗体可变区的体细胞高频突体细胞高频突变变、抗体类别转换抗体类别转换、抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟等过程，最终分化为抗等过程，最终分化为抗体亲和力成熟的体亲和力成熟的浆细胞浆细胞及长寿命及长寿命记忆性记忆性B细胞细胞。（一）（一）B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟滤泡树突状细胞（滤泡树突状细胞（FDC）通过表面通过表面Fc受体和补体受受体和补体受体将抗原和免疫复合物长期滞留其表面，持续向体将抗原和免疫复合物长期滞留其表面，持续向B细胞提供抗原信号。细胞提供抗原信号。Tfh产生产生IL-21和少量和少量IL-4、IFN-，在，在B B细胞分化细胞分化为浆细胞、产生抗体和为浆细胞、产生抗体和IgIg类别转换中发挥重要作用，类别转换中发挥重要作用，是辅助是辅助B B细胞应答的关键细胞。细胞应答的关键细胞。B细胞在淋巴结中的迁移和发育的三个时相细胞在淋巴结中的迁移和发育的三个时相初始B细胞(CCR7)致敏B 细胞(CCR7)激活的B细胞（CXCR5+）FDC(BCL)B细胞在淋巴结中的迁移和发育的三种途径或时相细胞在淋巴结中的迁移和发育的三种途径或时相生发中心内分裂的生发中心内分裂的B细胞称生发中心母细胞细胞称生发中心母细胞 形成的子代称生发中心细胞形成的子代称生发中心细胞 不分裂的细胞被推向外侧，形成冠状带不分裂的细胞被推向外侧，形成冠状带F在抗原诱导和在抗原诱导和Th的辅助下，中心