广医大内科学讲座：无症状高尿酸血症碱化疗法

无症状高尿酸血症symptomless symptomless hyperurecemiahyperurecemia广州军区武汉总医院广州军区武汉总医院江亚芳江亚芳嘌呤合成与代谢及尿酸生成嘌呤合成与代谢及尿酸生成外源性尿酸外源性尿酸内源性尿酸内源性尿酸80%20%尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)肠内分解肠内分解200mg/日日60%参与代谢（每天排泄约5001000mg)2/31/3750mg/天天肾脏排泄肾脏排泄600mg/日日 尿酸在肾脏转运过程具双向性，有四步理论（4-component theory）肾小球滤过 肾小管重吸收 肾小管再分泌 肾小管分泌后再吸收尿酸的肾脏排泄尿酸的肾脏排泄尿酸尿酸肾小球肾小球近近曲曲小小管管S1S2S3100%0%-2%98%-100%肾小球滤过肾小球滤过重吸收重吸收40%-44%重吸收重吸收6%-10%50%分泌分泌排泄排泄HUA发病机理发病机理 1.1.先天性酶缺陷：先天性酶缺陷：活性增活性增加：磷酸核糖焦磷酸合成酶加：磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP-SPRPP-S）活性降低或减少：次黄嘌呤活性降低或减少：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（核糖转移酶（HGPRTHGPRT）2.2.2.2.浓度学说：浓度学说：浓度学说：浓度学说：传统的观点认为，传统的观点认为，传统的观点认为，传统的观点认为，生理情况下（生理情况下（生理情况下（生理情况下（T37T37T37T37C,C,C,C,PH7.4PH7.4PH7.4PH7.4），尿酸盐在血中饱和度为），尿酸盐在血中饱和度为），尿酸盐在血中饱和度为），尿酸盐在血中饱和度为420umol/L(7mg/dl)420umol/L(7mg/dl)420umol/L(7mg/dl)420umol/L(7mg/dl)；在；在；在；在500umol/L(8.5mg/dl)500umol/L(8.5mg/dl)500umol/L(8.5mg/dl)500umol/L(8.5mg/dl)时，尿酸盐析出结晶，时，尿酸盐析出结晶，时，尿酸盐析出结晶，时，尿酸盐析出结晶，高浓度尿酸盐或尿酸在高浓度尿酸盐或尿酸在高浓度尿酸盐或尿酸在高浓度尿酸盐或尿酸在适宜（酸性）条件下，析出结晶或形成结石沉适宜（酸性）条件下，析出结晶或形成结石沉适宜（酸性）条件下，析出结晶或形成结石沉适宜（酸性）条件下，析出结晶或形成结石沉积于肾髓质间质、肾小管和（或）输尿管，约积于肾髓质间质、肾小管和（或）输尿管，约积于肾髓质间质、肾小管和（或）输尿管，约积于肾髓质间质、肾小管和（或）输尿管，约占占占占8%-29%8%-29%8%-29%8%-29%。低嘌呤饮食低嘌呤饮食低嘌呤饮食低嘌呤饮食5 5 5 5天，尿酸排泄天，尿酸排泄天，尿酸排泄天，尿酸排泄 尿酸产生过多型：尿酸产生过多型：尿酸产生过多型：尿酸产生过多型：U U U UUAUAUAUA800mg/d 800mg/d 800mg/d 800mg/d 占占占占1%1%1%1%尿酸排泄不良型：尿酸排泄不良型：尿酸排泄不良型：尿酸排泄不良型：U U U UUAUAUAUA600mg/600mg/600mg/600mg/占占占占90%90%90%90%3.PH3.PH值学说：值学说：肾间质肾间质肾间质肾间质PHPHPHPH值降低，从肾小管重吸值降低，从肾小管重吸值降低，从肾小管重吸值降低，从肾小管重吸 收的尿酸溶解度变小，容易结收的尿酸溶解度变小，容易结收的尿酸溶解度变小，容易结收的尿酸溶解度变小，容易结 晶沉积晶沉积晶沉积晶沉积 PH PH PH PH 5.0 5.0 5.0 5.0 血和尿液夜间和凌晨酸性最强血和尿液夜间和凌晨酸性最强血和尿液夜间和凌晨酸性最强血和尿液夜间和凌晨酸性最强 阻塞肾阻塞肾阻塞肾阻塞肾 小管发病小管发病小管发病小管发病PH PH PH PH 6.0 6.0 6.0 6.0 尿酸盐离子化形成结晶阻塞肾小管发尿酸盐离子化形成结晶阻塞肾小管发尿酸盐离子化形成结晶阻塞肾小管发尿酸盐离子化形成结晶阻塞肾小管发 病病病病PH 6.0PH 6.0PH 6.0PH 6.06.5 6.5 6.5 6.5 尿酸盐易溶解尿酸盐易溶解尿酸盐易溶解尿酸盐易溶解PH PH PH PH 7.0 7.0 7.0 7.0 尿酸盐易溶解，但可并发磷酸或碳酸尿酸盐易溶解，但可并发磷酸或碳酸尿酸盐易溶解，但可并发磷酸或碳酸尿酸盐易溶解，但可并发磷酸或碳酸 钙结石，碱化尿液可防止尿酸结晶沉钙结石，碱化尿液可防止尿酸结晶沉钙结石，碱化尿液可防止尿酸结晶沉钙结石，碱化尿液可防止尿酸结晶沉 积积积积4.4.内皮细胞损伤：内皮细胞损伤：目前尿酸研究的热点是目前尿酸研究的热点是目前尿酸研究的热点是目前尿酸研究的热点是HUHUHUHU和和和和HPHPHPHP的联的联的联的联系、尿酸和血管内皮细胞的关系和影响机制。许多学者系、尿酸和血管内皮细胞的关系和影响机制。许多学者系、尿酸和血管内皮细胞的关系和影响机制。许多学者系、尿酸和血管内皮细胞的关系和影响机制。许多学者研究认为：尿酸盐结晶沉积常为局部，难以解释弥漫性研究认为：尿酸盐结晶沉积常为局部，难以解释弥漫性研究认为：尿酸盐结晶沉积常为局部，难以解释弥漫性研究认为：尿酸盐结晶沉积常为局部，难以解释弥漫性间质间质间质间质-小管病变和肾小球动脉硬化。认为是小管病变和肾小球动脉硬化。认为是小管病变和肾小球动脉硬化。认为是小管病变和肾小球动脉硬化。认为是 由高尿酸血症过度激活由高尿酸血症过度激活由高尿酸血症过度激活由高尿酸血症过度激活RAASRAASRAASRAAS系统，诱发的细胞因子表系统，诱发的细胞因子表系统，诱发的细胞因子表系统，诱发的细胞因子表 达，如达，如达，如达，如TNFTNFTNFTNF、CRPCRPCRPCRP等炎症介质，损害内皮功能，导致肾等炎症介质，损害内皮功能，导致肾等炎症介质，损害内皮功能，导致肾等炎症介质，损害内皮功能，导致肾 小球高血压、肾皮质收缩、肾小动脉和间质损伤；小球高血压、肾皮质收缩、肾小动脉和间质损伤；小球高血压、肾皮质收缩、肾小动脉和间质损伤；小球高血压、肾皮质收缩、肾小动脉和间质损伤；尿酸损伤血管内皮细胞，产生氧自由基，抑制尿酸损伤血管内皮细胞，产生氧自由基，抑制尿酸损伤血管内皮细胞，产生氧自由基，抑制尿酸损伤血管内皮细胞，产生氧自由基，抑制NONONONO合成合成合成合成 酶，减少酶，减少酶，减少酶，减少NONONONO产生；产生；产生；产生；AngAngAngAng上调黄嘌呤氧化酶活性，上调黄嘌呤氧化酶活性，上调黄嘌呤氧化酶活性，上调黄嘌呤氧化酶活性，环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶-2-2（COX-2COX-2）活化活化活化活化，使尿酸合成增加；使尿酸合成增加；使尿酸合成增加；使尿酸合成增加；5.5.5.5.胰岛素指数抵抗增加：胰岛素指数抵抗增加：胰岛素指数抵抗增加：胰岛素指数抵抗增加：Insulin200u/dInsulin200u/dInsulin200u/dInsulin200u/d，超过，超过，超过，超过48484848小小小小时，排除其他应激因素，疗效不佳，为胰岛素抵抗；时，排除其他应激因素，疗效不佳，为胰岛素抵抗；时，排除其他应激因素，疗效不佳，为胰岛素抵抗；时，排除其他应激因素，疗效不佳，为胰岛素抵抗；睾丸酮可以促使周围胰岛素抵抗增加，雌二醇可以睾丸酮可以促使周围胰岛素抵抗增加，雌二醇可以睾丸酮可以促使周围胰岛素抵抗增加，雌二醇可以睾丸酮可以促使周围胰岛素抵抗增加，雌二醇可以促进周围胰岛素敏感促进周围胰岛素敏感促进周围胰岛素敏感促进周围胰岛素敏感6.6.6.6.尿酸的调控基因：尿酸的调控基因：尿酸的调控基因：尿酸的调控基因：肾小管上皮细胞刷状缘膜上存在肾小管上皮细胞刷状缘膜上存在肾小管上皮细胞刷状缘膜上存在肾小管上皮细胞刷状缘膜上存在两种尿酸和阴离子交换的膜转运蛋白（基因），两种尿酸和阴离子交换的膜转运蛋白（基因），两种尿酸和阴离子交换的膜转运蛋白（基因），两种尿酸和阴离子交换的膜转运蛋白（基因），URAT1-URAT1-URAT1-URAT1-重吸收尿酸的转运体重吸收尿酸的转运体重吸收尿酸的转运体重吸收尿酸的转运体1 1 1 1和和和和hUAThUAThUAThUAT分泌尿酸的转分泌尿酸的转分泌尿酸的转分泌尿酸的转运体。睾丸酮可以上调运体。睾丸酮可以上调运体。睾丸酮可以上调运体。睾丸酮可以上调URAT1URAT1URAT1URAT1的表达，雌二醇可以上的表达，雌二醇可以上的表达，雌二醇可以上的表达，雌二醇可以上调调调调hUAThUAThUAThUAT的表达的表达的表达的表达尿酸肾脏排泄尿酸肾脏排泄尿酸重吸收尿酸重吸收尿酸分泌尿酸分泌苯溴马隆苯溴马隆7.7.细胞能量危险标记细胞能量危险标记-ATP-ATP消耗消耗：2020世纪世纪世纪世纪8080年代，年代，年代，年代，临床医师发现临床医师发现临床医师发现临床医师发现(a marker for cell (a marker for cell euergyeuergy crisis)crisis)ATP ATP 正常正常正常正常 剧烈运动、垂危病剧烈运动、垂危病剧烈运动、垂危病剧烈运动、垂危病人人人人 ATP 80mol ATP ATP 80mol ATP 1800mol1800mol UA 0.003mol UA 0.003mol UA0.0675mol(22.5UA0.0675mol(22.5倍倍倍倍)8.8.继发性高尿酸血症：继发性高尿酸血症：2525252530%30%30%30%未经治疗的高血压，血液未经治疗的高血压，血液未经治疗的高血压，血液未经治疗的高血压，血液病，肿瘤化疗，肾脏病，血乳酸、酮酸增多，药物影响病，肿瘤化疗，肾脏病，血乳酸、酮酸增多，药物影响病，肿瘤化疗，肾脏病，血乳酸、酮酸增多，药物影响病，肿瘤化疗，肾脏病，血乳酸、酮酸增多，药物影响UAHUA的影响因素：的影响因素：1.1.性别：性别：性别：性别：男性男性男性男性90%90%，女性女性女性女性10%10%。2.2.年龄：年龄：年龄：年龄：HGPRTHGPRT缺乏完全型者见缺乏完全型者见缺乏完全型者见缺乏完全型者见 于小儿，一般多见于于小儿，一般多见于于小儿，一般多见于于小儿，一般多见于4040岁以岁以岁以岁以后；女性多见于绝经期后后；女性多见于绝经期后后；女性多见于绝经期后后；女性多见于绝经期后 (睾丸酮敏感，雌二醇抵抗睾丸酮敏感，雌二醇抵抗睾丸酮敏感，雌二醇抵抗睾丸酮敏感，雌二醇抵抗)。3.3.遗传：遗传：遗传：遗传：10%20%10%20%有临床痛风的阳性家族史。有临床痛风的阳性家族史。有临床痛风的阳性家族史。有临床痛风的阳性家族史。4.4.代谢紊乱：代谢紊乱：代谢紊乱：代谢紊乱：体重超重体重超重体重超重体重超重(50%(50%中超过中超过中超过中超过15%)15%)，BMI2.1-BMI2.1-2.3kg/m22.3kg/m2，RR1.40RR1.40，BMI3.0-3.5BMI3.0-3.5，RR3.26RR3.26，危险指数，危险指数，危险指数，危险指数增加增加增加增加腹型肥胖：男腹型肥胖：男腹型肥胖：男腹型肥胖：男90cm90cm，女，女，女，女85cm85cm；血脂紊乱：；血脂紊乱：；血脂紊乱：；血脂紊乱：TC TC 5.0,TG 5.0,TG 1.7,LDL 1.7,LDL 3.0,HDL 3.0,HDL 女女女女1.21.2，男，男，男，男1.01.0。5.5.发病时间发病时间发病时间发病时间：四季均可，以春秋、节假日、寒冷夜间多发，高：四季均可，以春秋、节假日、寒冷夜间多发，高：四季均可，以春秋、节假日、寒冷夜间多发，高：四季均可，以春秋、节假日、寒冷夜间多发，高强度体育锻炼。强度体育锻炼。强度体育锻炼。强度体育锻炼。6 6、酒精：、酒精：、酒精：、酒精：促进促进促进促进ATPATP转化尿酸产生过多转化尿酸产生过多转化尿酸产生过多转化尿酸产生过多 血浆乳酸产生过多（血浆乳酸产生过多（血浆乳