第二十三章利尿药和脱水药课件

药学专业b 药理学bb 内蒙古药学院 常福厚第二十三章 利尿药和脱水药bb 第一节 利尿药bb利尿药(diuretics)是一类直接作用于肾,促进电解质和水的排出、增加尿量、消除水肿的药物。其主要作用是影响尿生成过程，特别是抑制肾小管的重吸收和分泌功能，因此有必要了解与利尿作用有关的肾泌尿生理学基础。bb 尿的生成包括肾小球滤过，肾小管和集合管的再吸收和分泌。（一）肾小球的滤过bb 血液流经肾小球时，除血细胞和蛋白质外，其他成分均可经肾小球滤过而形成原尿。每日生成原尿180L，流经肾小管和集合管时约99%被重吸收，仅1%成为终尿排出体外，因此肾小球滤过率的药物其利尿作用甚微。但在严重心衰或休克时，肾血流量减少，肾小球滤过率明显下降而引起少尿时，应用增加肾小球滤过率的药物（如氨茶碱）能较好发挥利尿作用。（二）肾小管和集合管的重吸收和分泌bb1、近曲小管：原尿中的Na+约有65-70%在近曲小管被重吸收，此段Na+经肾小管膜腔侧，转移至细胞内，另外还可通过H+-Na+交换方式将Na+重吸收。H+的来源主要是由碳酸酐酶催化二氧化碳和水生成碳酸，后者又解离出H+和HCO3-。H+由小管上皮细胞分泌入细胞管腔，将等量Na+交换回细胞 内，然后由Na+泵及Na+-HCO3-同向转运系统将Na+转入细胞间液。1、近曲小管bb碳酸酐酶抑制药通过减少H+生成，抑制H+_Na+交换，促进Na+共处、水的排出而产生利尿作用。bb 但用近曲小管本身及其以下各段对Na+和H2O的重吸收有代偿性增加，故利尿作用较弱。又因HCO3_排出较多，易致代谢性酸中毒，故此类药物现已少用。2、髓袢升支粗段bb原尿中30%-35%的Na-+在髓袢升支粗段被重吸收。该段膜腔存在Na+-K+-2Cl-同向转运机制可将管腔内的一个Na+、一个K+离子和两个Cl-同向转运至细胞 内，Na+再经钠泵及Na+-CL-同向转运系统伴随CL-转入细胞间液，K+则通过钾通道顺浓度差再返回管腔内，形成K的再循环，CL-经CL-通道和Na+-CL-同向转运至细胞间液。2、髓袢升支粗段bb由于此段不伴有水的重吸收，因此，当尿液由肾乳关头流向肾皮质时，管腔内渗透压遂渐由高渗变为低渗，直至形成无溶质的净水，这就是肾对尿液的稀释功能。同时由于NaCL重吸收到组织间液，形成肾髓质高渗区。因此低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素的影响下，水被重吸收，即净水再吸收，使尿液浓缩，这一过程叫作肾对尿液的浓缩功能。2、髓袢升支粗段bb呋塞米等强效利尿药干扰K+-Na+-2CL-共同转运系统，影响尿的稀释过程和浓缩过程，产生强大的利尿作用。此外，Ca2+，Mg2+可从此段被重吸收。3、远曲小管和信集合管bb原尿中约5%-10%有Na+在此段被重吸收。bb（1）远曲小管存在Na+-CL-同向转运机制，将Na+、CL-同向转运至细胞 内。再分别经Na+泵和CL-通道将Na+、CL-转运入间质内，其转运速率较粗段为慢。噻嗪类干扰Na+-CL-共同转运系统，影响尿的稀释过程，而不影响尿的浓缩过程，故其利尿作用弱于呋塞米。3、远曲小管和信集合管bb（2）远曲小管远端和集合管能分泌的H+，除供H+-Na+交换外，尚可与小管上皮细胞产生的NH3结合成NH4+从尿中排出体外。bb（3）远曲小管远端和集合管腔膜侧存在Na通道和K通道，Na经Na通道从膜腔侧进入细胞 内，而K经K通道排入管腔内，二者进行K-Na反向交换。氨苯喋啶抑制Na通道，减少Na和H2O的重吸收而利尿。3、远曲小管和信集合管bb而K-Na+交换主要还受醛固酮的调节，醛固酮与胞浆内的醛固酮受体结合最终使醛固醛诱导蛋白(AIP)合成增加。AIP具有多种生理功能，它能促进能量生成，激活膜腔侧的Na+通道及Na+、K-ATP酶，促进Na+重吸收，同时激活K通道，促进K分泌至管腔内，而使排K留Na+作用增强。醛固酮受体拮抗药可抑制K-Na+交换，促进Na+和水的排出而利尿。远曲小管远端和集合管在抗利尿激素的作用下，对水的通透性增加，促进水的重吸收，排出的终尿是浓缩尿。二、常用利尿药bb利尿药按其作用强弱分为三类：bb1、高效利尿药 本类药物也称髓袢利尿药。主要作用于髓袢升支粗段，干扰K-Na+-2CL转运，产生强大利尿作用，故也称K-Na+-2CL转运抑制药。常用的药物有：呋塞米、依他尼酸、布美尼酸、布美他尼等。利尿药分类bb2、中效利尿药：主要作用于远曲小管远端，影响Na+-CL同向转运系统，产生中等强度的利尿作用，故又称为Na+-CL同向转运抑制药.主要的药物为噻嗪类.bb3、低效利尿药：本类药物主要是有K-Na+交换抑制药和碳酸酐酶抑制药。前者有螺内酯、氨苯喋啶，后者有乙酰唑胺和氯非那胺。（一）高效利尿药：呋塞米 furosemide（速尿）bb【药动学】：呋塞米口服后迅速吸收,约0.5小时生效,1-2小时达高峰,持继6-8小时.静注后5-10分钟起效,0.5-1.5小时达高峰,持续4-6小时.约98%与血浆蛋白结合,约66%以原形从尿中排出.【药理作用】:bb1、利尿作用：迅速、强大而短暂。其作用不仅与作用有关，还有明显的个体差异，故临床应从小剂量开始，并做到剂量个体化。利尿同时伴有Na+、K、CL排出明显增加。本药主要作用于髓袢升支粗段，干扰K-Na+-2CL同向转运系统，妨 碍 Na+CL的 重 吸 收，使 管 腔 液 中Na+CL浓度增加，净水生成减少，尿的稀释功能受到抑制。【药理作用】:bb同时因使肾髓质间液渗透压梯度降低，导致尿液流经集合管时，水的重吸收减少，影响尿的浓缩过程，排出大量近等渗的尿液。由于Na+排出较多，促进K-Na+交换和H-Na+交换，故尿中H、K排出增多，易出现低氯性碱中毒。呋塞米还能抑制CA、MG的重吸收，促进CA、MA的排出，而尿酸排出减少。【药理作用】:bb2、扩血管作用：刻药能扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量。作用机制可能是呋塞米抑制前列腺素分解酶，使PGE2的含量增加，PGE2具有血管扩张作用，肾功能衰竭时尤为明显。【临床应用】bb1、严重水肿：对心、肝、肾各类水肿均有效。主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。因易引起电解质紊乱，对于一般的水肿不宜常规使用。bb2、急性肺水肿和脑水肿：呋塞米通过扩血管作用而降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，通过其利尿作用可降低血容量，减少回心血量，降低左室舒张末期压力而消除左心衰竭引起的急性肺水肿，对脑水肿也有一定的降低颅内压作用。【临床应用】bb3、预防急性肾功能衰竭：本药可增加肾血流量，以缺血区肾血流量增加最为明显，对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用。加之其强大的利尿作用还可冲洗肾小管，防止肾小管的萎缩和坏死，故可用于急性肾衰早期的防治，也用于甘露醇无效的少尿患者，但禁用于无尿的肾衰病人。bb4、加速毒物排出：【不良反应】bb1、水与电解质紊乱：由于强大的利尿作用可引起低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱中毒等。长期用药还可引起高尿酸血症而诱发或加重痛风，也可引起高氮质血症。bb2胃肠道反应：恶心、呕吐、重者胃出血。bb3、耳毒性bb4、其他：偶致皮疹、骨髓抑制。对严重肝功能不全、糖尿病、痛风及小儿应慎用，高氮质血症及孕妇忌用。药物相互作用bb本类药与氨基苷类合用加重耳毒反应，与第一、第二代头孢菌素合用加重耳毒性，与阿司匹林、双香豆素、华法林、氯贝丁酯合用竞争血浆蛋白易致出血，与糖皮质激素类药物合用易致低血钾，故应避免与上述药物合用。（二）中效利尿药：噻嗪类thiazides,benzothiazidesbb本类药物包括：氯噻嗪、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、三氯噻嗪、环戊氯噻嗪。bb氯噻酮Chlortalidon、吲达帕胺indapamide、希帕胺xipamide化学结构与噻嗪类不同，但药理作用、利尿作用机制、主要用途、不要不良反应相似。因此把这类药叫做噻嗪样作用利尿药。【药动学】bb噻嗪类药物脂溶性高，口服吸收良好，其中苄氟噻嗪、三氯噻嗪、环戊噻嗪脂溶性大，肾小管吸收多，药效可维持2436h。而氯噻嗪脂溶性低，口服吸收不良，需用量较大。本类药物部分与血浆蛋白结合，大部分以原形从肾排出，少量经胆汁分泌。氢氯噻嗪是临床较常用的利尿药【药理作用】bb1、利尿作用：噻嗪类产生中等强度的利尿作用，同时伴有NaCL和K的丢失。其利尿的确切机制尚不清楚。目前认为主要是作用于远曲小管近端，干扰Na+-CL共同转运系统，减少Na+CL重吸收，影响尿的稀释功能而利尿，但不影响尿的浓缩过程。此外，尚有轻度碳酸酐酶抑制作用，通过抑制H-Na+交换而利尿。当H-Na+交换受抑制时,促进了K-Na+交换而致低血钾.噻嗪类还可减少尿酸排泄、促进Ca重吸收及促进Mg排出【药理作用】bb2、降压作用：通过利尿作用引起血容量下降而降压。又因排钠较多，降低血管对儿茶酚胺的敏感性产生降压作用，但较弱。【药理作用】bb3、抗尿崩症；本类药物通过降低血钠浓度而减轻渴感，使饮水减少而发挥抗利尿作用。另一方面它还能抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管和集合管细胞内cAMP的含量，后者能提高远曲小管和集合管对水的通透性，对水的重吸收增加，减少尿的排出而抗利尿。其确切机制尚不清楚。【临床应用】bb1、水肿：是轻中度心性水肿的首选利尿药，对肾性水肿以轻型效果较好。肾功能不全者慎用。bb2、降血压bb3、尿崩症【不良反应】bb1、电解质紊乱：长期用药可致低血钾、低血氯和低血钠，前者较常见。bb2、高尿酸血症及血中尿素氮升高bb3、升高血糖bb4、其他：过敏性皮炎、粒细胞及血小板减少，胃肠道反应。（三）弱效利尿药：bb螺内酯spironolactone（安体舒通antisteronebb【药动学】螺内酯口服后1天起效，23天达高峰，维持56天，T1/2为1.6h0.3h，有明显的首关效应和肝肠循环。【作用及用途】bb其结构与醛固酮相似，可竞争性地与胞浆中醛固酮受体结合，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的排出。由于本药仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他段无作用，故利尿作用较弱。临床主要用于伴有醛固酮升高的顽固性水肿，常与丢钾性利尿药合用。【不良反应】bb久用可致高钾血症。严重肾功能不全和高钾积血钾患者禁用。还可引起嗜睡、头痛、女性面部多毛、男性乳房女性化。氨苯喋啶triamterene和阿米洛利amiloridebb【作用和用途】主要作用于远曲远端和集合管，阻碍钠通道，减少钠的重吸收，抑制K-Na+交换，使钠排出增加而利尿，同时伴有血钾升高。常与噻嗪类合用效果较好。bb【不良反应】偶有恶心、呕吐、腹泻、头晕等。长期用易致高钾血症。bb乙 酰 唑 胺 acetazoamide及 双 氯 非 那 胺diclofenamide三、利尿药的临床应用原则bb1、心性水肿：对心性水肿，一是应用强心甙消除病因，二是应用噻嗪类利尿药消除水肿，减少血容量、降低衰竭心脏负荷，改善心功能。对重症水肿应用高效利尿药，但应注意补钾或加服留钾性利尿药以防止低血钾的发生，并应据病情调整给药剂量。2、肾性水肿bb急性肾性水肿通过低钠膳食和卧床休息可消除水肿，无特殊需要时同般不给利尿药。慢性肾炎水肿与血浆中白蛋白丢失过多导致血浆胶体渗透压降低有关，故应以补充白蛋白及限食氯化钠为主。重度水肿加服氢氯噻嗪并补充钾盐，无效时，用高效利尿药并补钾。3、肝性水肿：bb肝性水肿多伴有低蛋白血症和醛固酮升高，宜先用醛固酮 拮抗药，而后用噻嗪类利尿药，无效时，改用高效利尿药或联合应用醛固酮拮抗药。4急性肺水肿和脑水肿bb急性肺病水肿在采取综合治疗措施的同时，静注呋塞米等高效利尿药可通过减轻左心负担，迅速消除肺水肿。对急性肺水肿伴有心源性休克的病人应禁用上述药物。对脑水肿，利尿药的效果较差，但于甘露醇合用，可明显降低颅内压。5、急性肾功能衰竭bb对急性肾功能衰竭早期及早应用高效利尿药可通过利尿、增加肾血流量及流速以防止肾小管萎缩和坏死。第二节 脱水药bb 脱水药又称渗透性利尿药，多为体内不能代谢，经肾小球滤过，而不补肾小管重吸收的小分子化