mRNA疗法发展历程分析

mRNA疗法发展历程分析 一、 4C观念与4R理论 20世纪90年代以来，人们从传统家庭价值观的压力下解放出来，有更多的生活形态可以选择。一方面，是产品的同质化日益增强，另一方面是消费者的个性化、多样化日益发展。1990年，罗伯特˙劳特朋在《广告年代》上发表《4P退休，4C登场》一文，提出了4C理论，认为营销需持有的理念应是“请注意消费者”而不是传统的“消费者请注意”。随后，唐˙E.舒尔茨在《整合营销传播》一书的开始便提出“4P（产品、价格、通路、促销）已成明日黄花，新的行销世界已经转向4C了”。于是日渐兴起的4C观念，要求“暂时忘掉”传统的4P理论，更新和强化以消费者需求为中心的营销组合。 (1)消费者：指消费者的需要和欲望。企业要把重视顾客放在第一位，强调创造顾客比开发产品更重要，满足消费者的需要和欲望比产品功能更重要，力求提供顾客确实想购买的产品。 (2)成本：指消费者获得满足的成本，或是消费者满足自己的需要和欲望所愿付出的成本价格。全部成本包括：企业生产适合消费者需要的产品成本；消费者购物成本，不仅指购物的货币支出，还有时间耗费、体力和精力耗费以及风险承担。新的定价模式是：消费者支持的价格—适当的利润=成本上限。企业要想在消费者支持的价格限度内增加利润，就必须努力降低成本。 （3）便利：指购买的方便性。在销售过程中，强调为顾客提供便利，让顾客既购买到商品，也购买到便利。在各种邮购、电话订购、代购代送等方式出现后，消费者能在家里就能买到自己所需的物品。企业要深入了解不同的消费者有哪些不同的购买方式和偏好，把便利原则贯穿于营销活动的全过程。在售前及时向消费者提供充分的关于产品性能、质量、价格、使用方法和效果的准确信息；售货地点，要提供自由挑选、方便停车、免费送货、咨询导购等服务；售后应重视信息反馈和追踪调查，并及时处理和答复顾客意见，对有问题的商品主动退换，对使用故障积极提供维修方便，大件商品甚至终身保修。为方便顾客，很多企业已开设热线电话服务。 （4）沟通：指与用户沟通。企业可以尝试多种营销策划与营销组合，如果未能收到理想的效果，说明企业与产品尚未完全被消费者接受。这时，不能依靠加强单向劝导顾客，要着眼于加强双向沟通，增进相互的理解，实现真正的适销对路，培养忠诚的顾客。 4C一开始就是以挑战者的角色出现的，矛头直指4P，意图创立新的营销理论框架。唐，E.舒尔茨后来又进一步提出了4R理论，并以此作为IMC的基础。4R较4C更突出顾客的核心地位，强调营销的核心从交易走向关系。4R是：Relevance（关联），与顾客建立紧密的关联，形成互助、互求、互需的关系，减少顾客的流失；Reaction（反应），提高企业对市场的反应速度，倾听顾客的反馈并及时做出反应；Relationship（关系），建立和顾客的互动关系；Reward（回报），一切营销活动必须以为顾客和公司创造价值为目的。 营销理论界不少人认为：4P、4C、4R三者不是取代关系而是完善、发展的关系。由于企业层次不同，情况千差万别，市场、企业营销还处于发展之中，所以在一定时期内，4P还是营销的一个基础框架，4C也是很有创新精神的思路，4R是在4P、4C基础上的发展。在了解新世纪市场营销理论的新发展的同时，根据企业的实际，把三者结合起来指导营销实践，可能会取得更好的效果。有位营销学者这样说：“用4C来思考，用4P来行动，用4R来发展。” 二、 小核酸药物市场 近年来由于小核酸药物特异性强、设计简便、研发周期短、靶点丰富、转化基础丰厚等优点，是当前生物医药领域研究的重点。小核酸药物已有多款药物实现商业化发展，未来小核酸药物市场会呈现以下几点发展趋势。技术的更新与迭代将有助于解决目前小核酸药物发展过程中存在的痛点，即药物递送技术难题与脱靶效应控制，在未来，小核酸药物研发将对其有效性与安全性有更大把握，应对毒副作用，减少副反应事件的发生频率，同时进一步提升药物疗效。递送技术的创新突破有助于促进核酸药物给药途径的发展。持续研究和开发的核酸药物递送平台，包括偶联递送系统、siRNA/化学药物偶联物的不同组合、肽配体肿瘤靶向、纳米颗粒载体系统的高度优化组合以及通过呼吸道给药进行疾病治疗等，将推动递送技术和多种给药途径包括皮下注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射等的共同发展。小核酸药物的适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病（肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）、代谢类疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）等。因此，小核酸药物潜在适应人群基数大，随着技术的发展和生产工艺的成熟，小核酸药物市场在未来将有更加广阔的发展空间。在未来，中国小核酸制药产业发展模式应势更新，可能形成多主体共同参与的链式发展的产业联盟模式，将高校研发机构与医药企业联合起来，在联盟模式的基础上进行技术研发和合作，实现产业的技术共享和合作创新，发挥国内各个企业的技术研发优势，提高国内专利技术的产业化利用率。未来随着小核酸药物临床效果的逐渐证实，风险偏好较低的大型制药企业将有望通过授权引进、共同开发或共享商业化权益等多种合作模式与前期耕耘的生物科技公司合作，以期快速进入小核酸领域，大型药企的加入将共同推动市场加速发展。 目前小核酸技术研发者的专利技术分布在某一个或几个不同的技术环节上，尚未形成完整成熟的技术体系。国外大型制药企业在各技术环节广泛布局，国内小核酸研发企业在递送技术和储备策略上存在差距。在未来，中国小核酸产业向掌握较为先进的小核酸药物开发技术，搭建从小核酸药物设计、合成、筛选、递送、评估、生产、质控等完备的研发体系方向逐步发展，致力于技术的高效率、无风险实施，同时规避产业发展中潜在的专利风险。 三、 mRNA产品未来市场 mRNA疫苗的广泛应用成功验证了mRNA技术的效力。mRNA技术可主要应用疫苗、免疫疗法和蛋白替代疗法。就新冠疫苗而言，mRNA疫苗在研发效率和保护率方面更具优势。预计未来15年，预防性疫苗将主要占据mRNA产品市场，短期而言，预防性疫苗市场主要源于新冠产品，中长期而言，凭借mRNA疫苗在靶点数量、疗效、安全性和生产工艺的优势，会拓展到更多感染性疾病的预防中，如流感病毒疫苗、流感呼吸道合胞病毒疫苗、疟疾疫苗等领域。除预防性疫苗外，免疫疗法治疗肿瘤也是目前mRNA技术的研究热点，传统的免疫疗法需注射抗原到体内，蛋白质给药存在诸多困难，合成困难且价格昂贵，而注射人工合成的mRNA到体内，指导人体合成对应的抗原蛋白，是有效且经济的方式。在肿瘤治疗领域，存在大量的患者数量及临床未满足需求，未来肿瘤治疗性疫苗市场规模会持续攀升。总体而言，在递送技术和稳定性方面取得改善和进步以后，mRNA具有非常强的竞争优势，有潜力成为跨应用领域的产品。 小核酸药物由于不稳定且分子结构较大，带有负电荷的原因，容易被核酶降解，且较难穿透细胞膜，曾在2009至2013年因为安全问题和递送系统问题陷入低谷期。药物递送在保护RNA结构、增加靶向能力，降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。随着关键的递送系统的技术突破，小核酸药物产业迎来蓬勃的发展。组织靶向递送差，递送效率低——靶向不足导致靶部位的小核酸药物浓度低，迫使给药剂量增高。脱靶毒性——小核酸药物与非靶RNA结合引发的毒性或者在非靶器官或组织的富集引发的潜在毒性。免疫介导的毒性——免疫反应介导的毒性来源于PKR、TLR3、TLR7等受体对于外源性小核酸的识别。递送系统介导的毒性——纳米递送成分本身或降解后的成分都可能引发潜在的毒性作用。血清稳定性——裸露的RNA容易被血浆和组织中的核酸酶降解，或被肾脏快速过滤清除排出体外使得小核酸药物在体内循环的时间很短。 四、 小核酸药物治疗原理 小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，目前小核酸药物主要包括RNAi药物和ASO药物，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。 机体内源的RNAi的主要机制是长双链RNA被剪切为短双链RNA后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体（RISC），短链RNA的正义链降解后，RISC再与特定mRNA结合，使mRNA降解，最终沉默相应基因的表达。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括：siRNA、miRNA和piRNA等。 ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对ASO进行某些特定的化学修饰后，ASO药物通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。 五、 小核酸生产壁垒 小核酸单体是小核酸药物研发上游的重要原材料之一，往往在合成后需要进行化学修饰才能进行后续使用，化学修饰将直接影响小核酸药物的稳定性等各项性能指标。试验阶段的小核酸药物研发无需大规模的单体量产，进入商业化阶段后，生产规模将极大地影响研发进度和商品生产进度及生产成本。随着小核酸领域的蓬勃兴起，小核酸单体的市场需求同样进入快速发展。 六、 mRNA药物 mRNA不仅可以作为疫苗发挥作用，mRNA药物替代疗法也是主要的mRNA治疗方式之一。通过体外合成mRNA序列，再由递送系统递送到细胞内，向患者注射mRNA可以在病人自己的细胞中启动药物的生产，补偿有缺陷的基因/蛋白质，可以mRNA平台形式转化各种蛋白质药物，如单克隆抗体、酶和细胞因子等，并用来治疗代谢疾病、心脏病和免疫肿瘤学等多种疾病。与重组蛋白或小分子相比，RNA疗法的开发和制造相对简单，成本效益更高。此外，可以轻松修改RNA序列，从而实现RNA治疗的个性化。 mRNA同时也可以应用到基因编辑领域，mRNA能够在细胞质中编码像Cas9这样的核酸酶，其优势是表达迅速，且没有基因整合风险。细胞疗法是mRNA的主要疗法之一。从细胞库中获得细胞后，用编码所需蛋白质的mRNA对它们进行离体治疗性修饰，然后将mRNA增强的细胞重新注入患者体内以治疗疾病。目前，有几种使用了mRNA的细胞疗法已进入临床试验。例如，基于TriMix的免疫疗法（ECI-006），自体细胞疗法CAR-TMCY-M11（MaxCyte）和笛卡尔疗法。mRNA具备预防和治疗多种疾病的潜力，作为突破性的技术平台，有望部分替代传统药物和疫苗，开拓出新的治疗领域，带来新的疗法变革。 七、 mRNA疗法发展历程 自1961年发现mRNA以来，mRNA的疾病治疗潜力不断被挖掘。早期科学家们主要研究mRNA的实验室合成技术，探索mRNA天然结构域。1987年，RobertMalone进行了一项具有里程碑意义的实验，他将mRNA与脂肪滴混合，并发现这种mRNA可以被青蛙胚胎细胞吸收，这一发现奠定了RNA可以被视为药物递送到人体中以表达各种蛋白质的基础。20世纪70年代以来，递送系统不断被优化和更新，人们越来越关注mRNA进入人体后的免疫反应。研究发现核苷修饰可以降低mRNA的免疫原性，能够被人体接纳以治疗疾病。 随着mRNA治疗疾病的能力被挖掘，不同的mRNA疗法方兴未艾，包括替代疗法、mRNA疫苗、免疫疗法、基因编辑疗法等，不同疗法已开展临床前期的人体试验，特异性针对不同疾病的mRNA疫苗和成熟的递送系统也被开发，未来可能被大规模发展用于疾病的预防和治疗。mRNA疗法突破传统疗法的多种限制，有可能成为替代传统治疗的新型治疗手段。 八、 整合营销传播执行 （一）整合营销传播的操作思路 （1）以整合为中心。着重以消费者为中心并把企业所有资源综合利用，实现企业的一体化营销。 （2）强调协调、统一，系统化管理。企业营销活动的协调性，不仅强调企业内部各环节、各部门的协调一致，而且强调企业与外部环境协调一致，整体配置所有资源，形成竞争优势，实现整合营销目标。 （二）影响整合营销传播执行的技能 1、营销贯彻技能 为使营销传播计划贯彻执行快捷有效，必须运用分配、监控、组织和配合等技能。分配技能指营销各层面负责人对资源