小核酸药物发展历程分析

小核酸药物发展历程分析 一、 市场营销的含义 （一）市场营销的定义 国内外学者对市场营销的定义有上百种，企业界对营销的理解更是各有千秋。美国学者基恩•凯洛斯曾将各种市场营销定义分为三类：一是将市场营销看作是一种为消费者服务的理论；二是强调市场营销是对社会现象的一种认识；三是认为市场营销是通过销售渠道把生产企业同市场联系起来的过程。这从一个侧面反映了市场营销的复杂性。 实际上，伴随营销理论与实践的不断创新，营销的概念在不同时期有不同的主流表述。如美国市场营销协会（AMA）在1960年的定义是：“市场营销是引导货物和劳务从生产者流转到达消费者或用户所进行的一切企业活动”，而到1985年，该定义则变成为“市场营销是个人和组织对理念（或主意、计策）、货物和劳务的构想、定价、促销和分销的计划与执行过程，以创造达到个人和组织的目标的交换。”2007年AMA公布市场营销的新定义是：“市场营销是创造、传播、传递和交换对顾客、客户、合作者和整个社会有价值的市场供应物的一种活动、制度和过程。” 著名营销学家菲利普•科特勒教授认为，市场营销可以区分其管理定义和社会定义。市场营销管理的定义是：“选择目标市场并通过创造、传递和传播卓越顾客价值，来获取、维持和增加顾客的艺术和科学。”而市场营销的社会定义则是：“市场营销是一个社会过程，在这个过程中，个人和团体可以通过创造、提供和与他人自由交换有价值的产品与服务来获得他们的所需所求。” 根据上述定义，我们可以将市场营销概念从管理角度其体归纳为下列要点： （1）市场营销的基本目标是“获取、维持和增加顾客”。 （2）“交换”是市场营销的核心。市场营销的基本业务就是为了实现交换，不断地“创造、传递和传播”卓越的顾客价值和管理顾客关系。 （3）交换过程能否高绩效地顺利进行，取决于营销者创造的产品和价值满足顾客需求的程度，以及对交换过程管理的水平。 （二）市场营销的核心概念 1、需要、欲望和需求 人类需要是市场营销的基石。所谓需要，是指人们与生俱来的基本要求。如为了生存与发展，人们会有吃、穿、住、安全、归属、受人尊重、对知识和自我实现等需要。这些需要存在于人类自身生理和社会之中，市场营销者可用不同方式去满足它，但不能凭空创造。 欲望是指想得到上述需要的具体满足品的愿望，是个人受不同文化及社会环境影响表现出来的对需要的特定追求。如为满足“解渴”生理需要，人们可能选择（追求）喝开水、茶、汽水、果汁或者矿泉水。市场营销者无法创造需要，但可以影响欲望，并通过创造、开发及销售特定的产品和服务来满足欲望。 需求是指人们有支付能力并愿意购买某个具体产品的欲望。在营销者看来，需求就是对某特定产品及服务的市场需求。 优秀的公司总是通过各种方式深入地了解顾客的欲望和需求，并据以制定自己的营销策略。它们认真研究顾客行为和偏好，分析有关用户调查、产品保证与服务等方面的数据，观察对比本公司产品及竞争产品的顾客，以了解他们的喜好，培训销售人员以使他们能发现尚未满足的欲望。 2、市场细分、目标市场和定位 不同人群的需求往往是不同的。市场营销者需要通过识别人口、心理和行为差异来区分不同的细分市场，然后选择进入具有最大机会的目标市场。对每一个目标市场，营销人员都要开发一种产品（服务），在目标客户群心中建立能够提供某些关键利益的定位。 3、产品和服务 在营销学中，产品特指能够满足人的需要和欲望的任何事物，其价值在于它给人们带来对欲望的满足。人们购买轿车不是为了得到一种机械，而是要得到它所提供的交通服务。产品实际上只是获得服务的载体，这种载体可以是有形物品，也可以是不可触摸的、无形的“服务”，如人员、地点、活动、组织和观念。当我们心情烦闷时，为满足轻松解脱的需要，可以去参加音乐会听歌手演唱（人员）；可以到风景区旅游（地点）；可以参加校友聚会（活动）；可以参加消费者假日俱乐部（组织）；也可以参加研讨会接受一种不同的价值观（观念）。市场营销者必须清醒地认识到，其创造的产品（服务）不管形态如何，如果不能满足人们的需要和欲望，就必然会失败。 4、效用、费用和满足 效用是消费者对产品满足其需要的整体能力的评价。消费者通常根据这种对产品价值的主观评价和支付的费用来做出购买决定。如某人为解决其每天上班的交通需要，他会对可能满足这种需要的产品选择组合（如自行车、摩托车、汽车、出租车等）和他的需要组合（如速度、安全、方便、舒适、节约等）进行综合评价，以决定哪一种产品能提供最大的总满足。假如他主要对速度和舒适感兴趣，也许会考虑购买汽车。但是，汽车购买与使用的费用要比自行车高许多。若购买汽车，他必须放弃用其有限收入可购置的许多其他产品（服务）。因此，他将全面衡量产品的费用和效用，选择购买能使每一元花费带来最大效用的产品。 5、交换、交易和关系 交换是指从他人处取得所需之物，而以自己的某种东西作为回报的行为。交换是市场营销的核心概念，营销的全部内容都包含在交换概念之中。 交易是交换的基本组成单位，是交换双方之间的价值交换。交换是一种过程，在这个过程中，如果双方达成一项协议，我们就称之为发生了交易。交易通常有两种方式：一是货币交易，如甲支付800元给商店而得到一台微波炉；二是非货币交易，包括以物易物、以服务易服务的交易等。 建立在交易基础上的营销可称之为交易营销。为使企业获得较之交易营销所得到的更多，就需要关系营销。关系营销是营销者与有价值的顾客、分销商、零售商、供应商以及广告代理、科研机构等建立、保持并加强长期的合作关系，通过互利交换及共同履行诺言，使各方实现各自目的的营销方式。与顾客建立长期合作关系是关系营销的核心内容。同各方保持良好的关系要靠长期承诺和提供优质产品、良好服务和公平价格，以及加强经济、技术和社会各方面联系来实现。关系营销可以节约交易的时间和成本，其营销宗旨从追求每一次交易利润最大化转向与顾客和其他关联方共同长期利益最大化，即实现“双赢”或“多赢”。企业建立起这种以战略结盟为特征的高效营销网络，也就使竞争模式由原来单个公司之间的竞争，转变为整个网络团队之间的竞争。 6、市场营销与市场营销者 在交换双方中，如果一方比另一方更主动、更积极地寻求交换，我们就将前者称为市场营销者，后者称为潜在顾客。换句话说，所谓市场营销者，是指希望从别人那里取得资源并愿意以某种有价值的东西作为交换的人。市场营销者可以是卖方，也可以是买方。当买卖双方都表现积极时，我们就把双方都称为市场营销者，并将这种情况称为相互市场营销。 二、 mRNA疗法发展历程 自1961年发现mRNA以来，mRNA的疾病治疗潜力不断被挖掘。早期科学家们主要研究mRNA的实验室合成技术，探索mRNA天然结构域。1987年，RobertMalone进行了一项具有里程碑意义的实验，他将mRNA与脂肪滴混合，并发现这种mRNA可以被青蛙胚胎细胞吸收，这一发现奠定了RNA可以被视为药物递送到人体中以表达各种蛋白质的基础。20世纪70年代以来，递送系统不断被优化和更新，人们越来越关注mRNA进入人体后的免疫反应。研究发现核苷修饰可以降低mRNA的免疫原性，能够被人体接纳以治疗疾病。 随着mRNA治疗疾病的能力被挖掘，不同的mRNA疗法方兴未艾，包括替代疗法、mRNA疫苗、免疫疗法、基因编辑疗法等，不同疗法已开展临床前期的人体试验，特异性针对不同疾病的mRNA疫苗和成熟的递送系统也被开发，未来可能被大规模发展用于疾病的预防和治疗。mRNA疗法突破传统疗法的多种限制，有可能成为替代传统治疗的新型治疗手段。 三、 小核酸药物市场 近年来由于小核酸药物特异性强、设计简便、研发周期短、靶点丰富、转化基础丰厚等优点，是当前生物医药领域研究的重点。小核酸药物已有多款药物实现商业化发展，未来小核酸药物市场会呈现以下几点发展趋势。技术的更新与迭代将有助于解决目前小核酸药物发展过程中存在的痛点，即药物递送技术难题与脱靶效应控制，在未来，小核酸药物研发将对其有效性与安全性有更大把握，应对毒副作用，减少副反应事件的发生频率，同时进一步提升药物疗效。递送技术的创新突破有助于促进核酸药物给药途径的发展。持续研究和开发的核酸药物递送平台，包括偶联递送系统、siRNA/化学药物偶联物的不同组合、肽配体肿瘤靶向、纳米颗粒载体系统的高度优化组合以及通过呼吸道给药进行疾病治疗等，将推动递送技术和多种给药途径包括皮下注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射等的共同发展。小核酸药物的适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病（肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）、代谢类疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）等。因此，小核酸药物潜在适应人群基数大，随着技术的发展和生产工艺的成熟，小核酸药物市场在未来将有更加广阔的发展空间。在未来，中国小核酸制药产业发展模式应势更新，可能形成多主体共同参与的链式发展的产业联盟模式，将高校研发机构与医药企业联合起来，在联盟模式的基础上进行技术研发和合作，实现产业的技术共享和合作创新，发挥国内各个企业的技术研发优势，提高国内专利技术的产业化利用率。未来随着小核酸药物临床效果的逐渐证实，风险偏好较低的大型制药企业将有望通过授权引进、共同开发或共享商业化权益等多种合作模式与前期耕耘的生物科技公司合作，以期快速进入小核酸领域，大型药企的加入将共同推动市场加速发展。 目前小核酸技术研发者的专利技术分布在某一个或几个不同的技术环节上，尚未形成完整成熟的技术体系。国外大型制药企业在各技术环节广泛布局，国内小核酸研发企业在递送技术和储备策略上存在差距。在未来，中国小核酸产业向掌握较为先进的小核酸药物开发技术，搭建从小核酸药物设计、合成、筛选、递送、评估、生产、质控等完备的研发体系方向逐步发展，致力于技术的高效率、无风险实施，同时规避产业发展中潜在的专利风险。 四、 核酸药物 核酸是所有生命体遗传信息的载体，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两大类。随着分子生物学的发展，人们发现除编码蛋白质的核酸序列外，还大量存在非编码序列对人体的生命活动发挥着重要的调控作用，如启动子、增强子、核酶、miRNA等。利用核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物，即为核酸药物。因此，与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足，具有“治标治本”的特点。此外，核酸药物具有治疗效率高、药物毒性低、特异性强等优点，目前在治疗代谢性疾病、遗传疾病、癌症、预防感染性疾病等领域具有巨大潜力。 五、 mRNA药物 mRNA不仅可以作为疫苗发挥作用，mRNA药物替代疗法也是主要的mRNA治疗方式之一。通过体外合成mRNA序列，再由递送系统递送到细胞内，向患者注射mRNA可以在病人自己的细胞中启动药物的生产，补偿有缺陷的基因/蛋白质，可以mRNA平台形式转化各种蛋白质药物，如单克隆抗体、酶和细胞因子等，并用来治疗代谢疾病、心脏病和免疫肿瘤学等多种疾病。与重组蛋白或小分子相比，RNA疗法的开发和制造相对简单，成本效益更高。此外，可以轻松修改RNA序列，从而实现RNA治疗的个性化。 mRNA同时也可以应用到基因编辑领域，mRNA能够在细胞质中编码像Cas9这样的核酸酶，其优势是表达迅速，且没有基因整合风险。细胞疗法是mRNA的主要疗法之一。从细胞库中获得细胞后，用编码所需蛋白质的mRNA对它们进行离体治疗性修饰，然后将mRNA增强的细胞重新注入患者体内以治疗疾病。目前，有几种使用了mRNA的细胞疗法已进入临床试验。例如，基于TriMix的免疫疗法（ECI-006），自体细胞疗法CAR-TMCY-M11（MaxCyte）和笛卡尔疗法。mRNA具备预防和治疗多种疾病的潜力，作为突破性的技术平台，有望部分替代传统药物和疫苗，开拓出新的治疗领域，带来新的疗法变革。 六、 小核酸药物治疗原理 小核酸药物，