药物的杂质检查详细ppt课件

第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法第三节第三节 药物中一般杂质的检查药物中一般杂质的检查第四节第四节 特殊杂质的鉴定方法特殊杂质的鉴定方法一、药物的纯度一、药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。3-1 药物的杂质与限量药物的杂质与限量 是指药物中存在的是指药物中存在的无治疗作用无治疗作用或或影响药物的稳定性和疗效影响药物的稳定性和疗效,甚至甚至对对人体健康有害人体健康有害的微量物质的微量物质.2.药物的杂质药物的杂质 为保证药品质量为保证药品质量,确保用药安全、确保用药安全、有效有效,必须检查杂质必须检查杂质,控制药物纯度控制药物纯度.1.有毒副作用的物质 2.本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质纯度：纯度：药物的纯净程度。药物的纯净程度。杂质：杂质：ChP规定任何影响药品纯度的物质，是影响规定任何影响药品纯度的物质，是影响药物纯度的主要因素药物纯度的主要因素。药物的纯度检查也可称为杂质检查。药物的纯度检查也可称为杂质检查。需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含 量测定等方面进行综合评定。量测定等方面进行综合评定。药物纯度与化学试剂纯度：药物纯度与化学试剂纯度：p药物纯度：从杂质对用药安全、有效和对药物药物纯度：从杂质对用药安全、有效和对药物稳定性的影响等方面来限定。只有合格品和稳定性的影响等方面来限定。只有合格品和不合格品两个等级。不合格品两个等级。p化学试剂纯度：从杂质可能引起的化学变化对化学试剂纯度：从杂质可能引起的化学变化对使用的影响方面来限定，不考虑杂质对生物使用的影响方面来限定，不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。纯度等级包括色体的生理作用及毒副作用。纯度等级包括色谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯等。谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯等。（一）生产过程中引入（一）生产过程中引入二、药物杂质的来源二、药物杂质的来源（1 1）所用原料不纯；）所用原料不纯；（2 2）合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、）合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、副产物等；副产物等；（3 3）药物在制成制剂的过程中产生的新杂质；）药物在制成制剂的过程中产生的新杂质；（4 4）合成工艺中使用的试剂、溶剂等；）合成工艺中使用的试剂、溶剂等；（5 5）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得乙酰化不完全乙酰化不完全 水杨酸水杨酸(杂质杂质)+H2SO47075oC+例：盐酸普鲁卡因注射液的制备例：盐酸普鲁卡因注射液的制备 制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液 进一步脱羧转化进一步脱羧转化对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引起毒性反应引起毒性反应（二）贮藏过程中引入（二）贮藏过程中引入（1 1）保管不善或贮存时间过长）保管不善或贮存时间过长（2 2）包装不当）包装不当产生杂质产生杂质型转化、潮解、发霉型转化、潮解、发霉聚合、异构化、晶聚合、异构化、晶水解、氧化、分解、水解、氧化、分解、在外界条件在外界条件药品药品气、微生物气、微生物温度、湿度、日光、空温度、湿度、日光、空例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，易氧化分解为易氧化分解为醛醛及有毒的及有毒的过氧化物过氧化物。CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙二羟乙基过氧化物基过氧化物）药典规定：启封后药典规定：启封后24小时内小时内使用使用96：131在药物生产过程中引入杂质的途径为 A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D.所用金属器皿及装置等引入杂质 E.由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质 三、药物杂质的分类三、药物杂质的分类按来源分为：按来源分为：检查方法收载在检查方法收载在ChP正文各品种的质量标准中。正文各品种的质量标准中。检查方法收载在检查方法收载在ChP的附录中。的附录中。特殊杂质：特殊杂质：一般杂质：一般杂质：在多种药物的生产和贮藏中容易引入在多种药物的生产和贮藏中容易引入的杂质。的杂质。在特定药物的生产和贮藏中引入的杂质。在特定药物的生产和贮藏中引入的杂质。按毒性分为：按毒性分为：本本身身一一般般无无害害，但但其其含含量量多多少少可可反反映映药药物物纯度水平，指示生产工艺是否合理。纯度水平，指示生产工艺是否合理。如：氯化物、硫酸盐等。如：氯化物、硫酸盐等。对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加控制，以保证用药安全。控制，以保证用药安全。如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。信号杂质：信号杂质：毒性杂质：毒性杂质：按化学类别和特性分为：按化学类别和特性分为：无机杂质无机杂质 Cl-、S2-、CN-、重金属等、重金属等有机杂质有机杂质 中间体、副产物、降解物、异构体等中间体、副产物、降解物、异构体等残留溶剂残留溶剂（1）具有光学异构体的药物，生物活性有很大差异；）具有光学异构体的药物，生物活性有很大差异；如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍。倍。（2）顺式体与反式体药物，生物活性也不相同；）顺式体与反式体药物，生物活性也不相同；如：如：VA以全反式的生物活性为最高。以全反式的生物活性为最高。（3）多晶型药物，晶型不同生物活性也有差异；）多晶型药物，晶型不同生物活性也有差异；如：驱虫药甲苯咪唑，有如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型。三种晶型。其中其中C晶型的驱虫率为晶型的驱虫率为90%，B晶型的驱虫率为晶型的驱虫率为4060%，A晶型的驱虫率小于晶型的驱虫率小于20%。无效或低效杂质无效或低效杂质按结构可分为按结构可分为2类类无机杂质无机杂质 ClCl-、S S2-2-、CNCN-、AsAs、重金属、重金属.有机杂质有机杂质 中间体、副产物、分解物、异中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂构体、残留溶剂.按性质可分为按性质可分为3类类信号杂质信号杂质 指指本本身身一一般般无无害害,但但其其含含量量多多少少可可反反映映药物纯度水平药物纯度水平,指示生产工艺是否合理指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质有害杂质 对人体有毒害的杂质对人体有毒害的杂质.在质量标准中严在质量标准中严加控制加控制,以保证用药安全以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.无效或低效杂质无效或低效杂质a a 具具有有立立体体异异构构体体的的药药物物,其其生生物物活活性性有很大差异有很大差异;如如：肾肾上上腺腺素素为为左左旋旋体体,其其升升压压作作用用是是右旋体的右旋体的1212倍倍.b b 异异构构体体中中,其其顺顺式式体体与与反反式式体体的的生生物物活性也不相同活性也不相同;如：如：V VA A以全反式的生物活性为最高以全反式的生物活性为最高.c c 药物的晶型不同药物的晶型不同,其理化常数其理化常数,溶解性稳溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异定性、体内的吸收和疗效也有差异.如：驱虫药甲苯咪唑如：驱虫药甲苯咪唑,有有A A、B B、C C三种晶型三种晶型.其中其中C C晶型的驱虫率晶型的驱虫率90%,B,B晶型的驱虫晶型的驱虫率率4060%,A,A晶型的驱虫晶型的驱虫 率小于率小于20%.必须重视异构体和多晶型对药物有效性和必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响安全性的影响.控制药物中低效、无效以及控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型具有毒性的异构体和多晶型,在药物纯度研在药物纯度研究中日益受到重视究中日益受到重视四、药物的纯度与化学试剂的纯度四、药物的纯度与化学试剂的纯度 药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。99x：85中中国国药药典典中中规规定定的的一一般般杂杂质检查中不包括的项目是质检查中不包括的项目是 A.硫酸盐检查 B.氯化物检查 C.溶出度检查 D.重金属检查 E.砷盐检查 限量表示方法：百分之几（限量表示方法：百分之几（%）百万分之几（百万分之几（ppm）对照法对照法灵敏度法灵敏度法比较法比较法四、杂质的限量四、杂质的限量杂质限量：杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。药物中所含杂质的最大允许量。杂质定量测定法杂质定量测定法杂杂质质限限量量控控制制方方法法限量检查法限量检查法（ChP）例例:平平行行试试验验比比较较两两比比色色管管的的颜颜色色或或浊浊度度，判判断断杂杂质质含含量量是是否否符符合规定。合规定。对照管对照管样品管样品管对照法：对照法：取取限度量限度量的待检杂质对照品配成的对照溶的待检杂质对照品配成的对照溶液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。过限量。灵敏度法：灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂，在供试品溶液中加入一定量的试剂，在规定条件下反应，不得出现正反应。即以在规定条件下反应，不得出现正反应。即以检测检测条件下的反应灵敏度来控制杂质限量条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。例：乳酸中枸橼酸的检查例：乳酸中枸橼酸的检查水水供试品供试品(0.5g)5mL溶液溶液氨试液调微碱性氨试液调微碱性1ml氯化钙试液氯化钙试液水浴水浴5min不得产生浑浊不得产生浑浊比较法：比较法：取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂质的特定参数（如：吸光度等），与规定限量比较，质的特定参数（如：吸光度等），与规定限量比较，不得更大。不得更大。例：肾上腺素中肾上腺酮的检查例：肾上腺素中肾上腺酮的检查 供试品溶液供试品溶液(2.0mg/ml)盐酸溶液盐酸溶液供试品供试品 (0.05mol/L)A310nm规定：规定：A310nm 0.05限量计算公式限量计算公式注意注意:单位是否统一单位是否统一 供试品是否有稀释供试品是否有稀释 表示方法表示方法%或或ppm写成：写成：或或例例1.1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照溶液：标准对照溶液：标准NaCl溶液（溶液（10 gCl-/ml），），取取5.0ml同法操作比较，浊度不得更大。同法操作比较，浊度不得更大。计算：氯化物限量是多少（计算：氯化物限量是多少（%）？）？供试品溶液：供试品溶液：例例2.2.肾上腺素中酮体的检查肾上腺素中酮体的检查取本品取本品0.20g，置，置100ml量瓶中，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液(92000)溶解并溶解并稀释至刻度，摇匀，在稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过处测定吸光度不得超过0.05，已，已知酮体的百分吸收系数为知酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量。，求酮体的限量。一、杂质的研究规范一、杂质的研究规范（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称1.1.以杂质的化学名称作为项目名称以杂质的化学名称作为项目名称 如：阿司匹林中的如：阿司匹林中的游离水杨酸游离水杨酸2.2.以某类杂质的总称作为项目名称以某类杂质的总称作为项目名称 如：如：硝酸毛果芸香碱中的硝酸毛果芸香碱中的其它生物碱其它生物碱 黄体酮中的黄体酮中的有关物质有关物质3.3.以检测方法作为项目名称以检测方法作为项目