布地奈德用药比较课件

布地奈德和丙酸倍氯米松布地奈德和丙酸倍氯米松临床用药比较临床用药比较广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室广州呼吸疾病研究所刘春丽1精品课件前前 言言 布地奈德布地奈德（Budesonide）与丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松（Beclomethasone）均为 糖皮质激素的一种类型，也是目前唯一可以雾化吸入的两类激素.GINA2014指出：ICS为哮喘抗炎治疗的基石药物。为哮喘抗炎治疗的基石药物。理想的ICS能够在哮喘等慢性气道炎症疾病的防治中起到至关重要的作用，现针对其特点对布地奈德与丙酸倍氯米松进行具体比较。GINA updated 2014.2精品课件临床药理学特性比较01临床研究比较02总 结03Contents/目录目录3精品课件临床药理学特性比较01Contents/目录目录4精品课件安全性安全性/耐受性耐受性/最小化未来风险最小化未来风险疗效疗效/当前控制当前控制局部抗炎作用局部抗炎作用全身不良反应全身不良反应l 受体亲和性l生物利用度l 分布容积l 半衰期 药理学特性药理学特性l全身反应小：全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小理想的理想的 ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡应该达到疗效和安全性的最佳平衡 药理学特性药理学特性l效力强：效力强：受体结合率高 吸收快l延长肺部反应时间延长肺部反应时间：亲脂性 酯化作用H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.5精品课件理想理想ICS临床药理学特征临床药理学特征6精品课件布地奈德1.Pedersen S et al.Allergy 1997;52:1-34;2.Teng XW et al.Int J Pharm 2003;259:129-141.化学结构比较化学结构比较二丙酸倍氯米松16 和17位加入亲脂基团1-16位与17位的双羟基转化为缩醛、缩酮结构后，则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。-22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。21位加入羟基基团-独特的酯化作用和亲水性CLCLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOHOC=OCH2OHOOHCHC3H716 和17位加入亲脂基团2-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脱21位丙酸，如果脱17位，就不能起到局部作用。-9位加CL，加入卤素可能导致药物在全身分布如脂肪组织中增加甚至透过血脑屏障。BUDBDP7精品课件理想理想ICS临床药理学特征临床药理学特征8精品课件常见常见ICS药理学特性的对比药理学特性的对比1.Edsbcker S.Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98(6):523-36.2.Miller-Larsson et al,Clin Ther.2003;25 Suppl C:C28-41.3.H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.水溶性水溶性1(ug/ml)脂溶性脂溶性 2(log P)溶解时间溶解时间1相对受体亲和力相对受体亲和力3二丙酸倍氯米松0.134.405hr53布地奈德163.246min935 丙酸氟替卡松 0.144.208hr18009精品课件分子量电荷水溶性亲脂性 分解 溶解 颗粒大小 湿度 先与气道表面液体接触先与气道表面液体接触 活性分子通过肺上皮细胞活性分子通过肺上皮细胞吸收，这个过程主要取决于生化特性（溶解率与亲脂性）吸收，这个过程主要取决于生化特性（溶解率与亲脂性）对非溶解颗粒的清除对非溶解颗粒的清除 纤毛组织清除及巨噬细胞吞噬纤毛组织清除及巨噬细胞吞噬Ruge CA.Lancet Respir Med 2013;1:402-413.吸入药物肺部吸收吸入药物肺部吸收-清除过程清除过程第一个平衡：第一个平衡：ICS的水溶性和亲脂性的平衡：的水溶性和亲脂性的平衡：影响肺部吸收影响肺部吸收-清除的重要因素清除的重要因素BUDBDP10精品课件Dalby C.Respir Res 2009;10:104注：亲水性不足影响ICS的溶解，增加呼吸道的清除。由于氟替卡松脂溶性更高，更可能通过咳痰被搬运清除，经过气道排出的氟替卡松是布地奈德的5倍。65432100 1 2 3 4 5 6Expectorated amount,drug(%ELDD)Time since adminstration(hours)BudesonideFluticasoneCOPD患者痰液中布地奈德的清除率患者痰液中布地奈德的清除率明显低于对照组明显低于对照组BUDBDP11精品课件布地奈德酯化作用 延长了抗炎作用时间 增加了呼吸道的选择性Atp,adenosine triphosphate;CoA,coenzyme A.Tunek A et al.Drug Metob Dispos 1997;25:1311-1317;Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630.-C-(CH2)nCH3O=布地奈德肺内酯化作用布地奈德肺内酯化作用12精品课件布地奈德的酯化作用具有高度肺部选择性布地奈德的酯化作用具有高度肺部选择性总药量总药量 原型药物原型药物酯化药物酯化药物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射 1 nmol/rat(250g)气管内滴注 1 nmol/rat(250g)气管气管血浆血浆 总药量总药量 原型药物原型药物 酯化药物酯化药物Miller-Larsson et al,1999a13精品课件酯化作用延长布地奈德酯化作用延长布地奈德实际肺部停留时间实际肺部停留时间 （体内试验）（体内试验）O：Ex vivo bronchial brush：Central lung：Peripheral lung+：Intercostal muscleVan den Brink KI,et al.Evidence of the in vivo esterification of budesonide in human airways.Br J Clin Pharmacol.2008;66(1):27-35.一项开放标签、单次剂量、随机研究，纳入22例成人患者，给予布地奈德1000g（200g 5次）和丙酸氟替卡松1000g（250g 4次）吸入治疗，主要终点指标：药物在肺组织中和血浆中的浓度。14精品课件布地奈德的亲脂性一旦进入细胞内会发生变化，增加了滞留时间1细胞内脂肪酸的酯化作用使布地奈德在气道组织内转变为不活跃的形式(高度酯化)，之后缓慢再生成有活性的布地奈德分子1 这种效应在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被发现21.Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630.2.Figure adapted from edsbacker S et al.Ann Allergy Asthmo Immunol 2002;88:609-616.布地奈德动态亲脂性布地奈德动态亲脂性BUDBDP15精品课件10-120分钟分钟2小时小时6小时小时吸入后时间吸入后时间10组织内平均放射活性组织内平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德丙酸氟替卡松倍氯米松Miller-Larrsson,et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.布地奈德 vs.丙酸氟替卡松和倍氯米松：P=0.002 动物实验显示布地奈德在气道中的滞留时间动物实验显示布地奈德在气道中的滞留时间较丙酸氟替卡松和倍氯米松更长较丙酸氟替卡松和倍氯米松更长BUDBDP一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松。吸入剂量分别为丙酸氟替卡松：0.360.07nmol/kg或3.70.3nmol/kg；布地奈德：0.460.02nmol/kg或0.850.12nmol/kg；倍氯米松2.20.1nmol/kg。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。16精品课件布地奈德支气管血管收缩作用较布地奈德支气管血管收缩作用较氟替卡松、倍氯米松更明显氟替卡松、倍氯米松更明显Mendes ES,et al.Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J.2003;21(6):989-93.*P0.05 氟替卡松 倍氯米松 布地奈德BUDBDP研究共纳入10例轻度哮喘稳定患者和10例无哮喘史或其他呼吸道疾病的健康志愿者。研究第1-3天，受试者在3天内随机给予倍氯米松1680g，氟替卡松880g或布地奈德1000g吸入治疗，观察气管收缩情况、FEV1、血压、心率。研究第4-6天，受试者随机给予三种激素中的一种，倍氯米松剂量：420，840，1680和3360g，氟替卡松剂量：220,440,880 and 1,760g，布地奈德剂量：200,400,800 and 1,600g，观察血压、心率、气管收缩情况FEV1。17精品课件ICS起效时间比较起效时间比较布地奈德布地奈德 3小时小时丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 12小时小时二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松 3天内天内莫米他松莫米他松 7小时小时1.Reichmuth D Drugs Today 2001;37:3002.Engel T,et al.Allergy.1991;46:547-55355606570750 1 2 3 4 5 6 7 8 9布地奈德 1600 g安慰剂时间时间(小时)*吸入治疗4,5,6,7,8,9h后布地奈德vs安慰剂P0.05FEV1%预计值预计值单剂布地奈德引起单剂布地奈德引起FEV1%的快速改善的快速改善2BUDBDP一项随机、双盲研究，纳入30例哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600g或安慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）*不同ICS起效时间表118精品课件理想理想ICS临床药理学特征临床药理学特征19精品课件药代动力学特性的不同导致了不同的治疗结局口服生物利用度，%蛋白结合率，%清除率，l/h分布容积，L半衰期，h布地奈德1188841832.8氟替卡松18hT1/2=2.8h布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较Ralph Brattsand,et al.Clin Ther.2003;25Suppl C:C28-C41.一项药物动力学模型，模拟布地奈德每日一次给药后，观察稳态下布地奈德在肺和循环中的脂化反应。22精品课件ICS吸入后在血浆和组织中的累积吸入后在血浆和组织中的累积250200150100500药物剂量药物剂量(g)250200150100500AavAav012243648 6072 8496 108012243648 6072 8496 108给药后时间（小时）小时）给药后时间给药后时间（hours）组织血浆组织组织血浆血浆布地奈德氟替卡松氟替卡松药物剂量药物剂量(g)Klln A et al.Drug disposition analysis:a comparison between budesonide and fluticasone.J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.BUDBDP一项交叉研究，纳入21例受试者（其中13例健康受试者、8例轻度哮喘患者）给予静脉和雾化吸入布地奈德和氟替卡松