药物与血浆蛋白结合的程度课件

药物的转运药物的转运（transport）是指药物在体内通过）是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，亦称各种生物膜的运动过程，亦称药物的跨膜转运药物的跨膜转运。一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式（一）被动转运（一）被动转运1、滤过、滤过滤过：滤过：水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压或渗水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道而进行的跨膜运转，又称透压随体液通过细胞膜的水性通道而进行的跨膜运转，又称为为水溶性扩散水溶性扩散。第一节药物分子的跨膜转运第一节药物分子的跨膜转运n呈梯度转运呈梯度转运 高高 低低n不耗能不耗能n不需载体不需载体n浓度相等时，扩散停止浓度相等时，扩散停止n无饱和性、无竞争抑制无饱和性、无竞争抑制2、简单扩散、简单扩散简单扩散：简单扩散：脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜，又称通过细胞膜，又称脂溶性扩散脂溶性扩散。影响被动转运的因素影响被动转运的因素n脂溶性脂溶性 大大 易通过易通过n分子量分子量 小小 易通过易通过n解离度解离度 极性高、解离度大、脂溶性小极性高、解离度大、脂溶性小,不不 易通过细胞膜（易通过细胞膜（可改变可改变）n离子障离子障 ion trapping 非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物极非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物极性高，不宜通过细胞膜脂质层，被限制在膜的一侧，性高，不宜通过细胞膜脂质层，被限制在膜的一侧，这种现象称为这种现象称为离子障离子障。“酸酸少易，酸碱多难酸酸少易，酸碱多难”弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HABH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+B离子型离子型非离子型非离子型例例1：阿司匹林为弱酸，：阿司匹林为弱酸，PKa=3.5，在，在pH=1.4的的胃液中，根据公式胃液中，根据公式,计算出非解离型药物的含量计算出非解离型药物的含量 答：答：在在pH=1.4的胃液中，非解离型药物的含量的胃液中，非解离型药物的含量 为为99.99%。该结果说明弱酸性药物在酸性环境中，解离型该结果说明弱酸性药物在酸性环境中，解离型少，可通过胃粘膜吸收到血浆中。少，可通过胃粘膜吸收到血浆中。10pH-pKa=HAA-例例2：利舍平为弱碱，：利舍平为弱碱，pKa=6.6，根据公式，根据公式 计算在计算在PH=1.4胃液中，在胃液中，在PH=7.4肠液中非解离药物的肠液中非解离药物的含量。含量。答：在答：在PH=1.4胃液中，非解离药物的含量为胃液中，非解离药物的含量为6.310-6；在；在PH=7.4肠液中非解离药物的含量为肠液中非解离药物的含量为86%。由此可见，弱酸性药物在酸性环境中不易解离，由此可见，弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反，在酸性在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部分解离，在碱性环境中不易解离。环境中大部分解离，在碱性环境中不易解离。10pKa-pH=BH+B（二）载体转运（二）载体转运转运体：转运体：细胞膜上的特殊跨膜蛋白，控制体内的细胞膜上的特殊跨膜蛋白，控制体内的一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞。一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞。载体转运：载体转运：转运体在细胞膜的一侧与药物或生理转运体在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合，发生构型改变，在细胞膜的另一侧性物质结合，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出。将结合的药物或内源性物质释出。需要载体需要载体n具有饱和限速具有饱和限速n具有竞争抑制具有竞争抑制n具有选择性具有选择性n逆逆梯度差转运，需耗能梯度差转运，需耗能 主动转运主动转运n顺顺梯度差转运，不需耗能梯度差转运，不需耗能 易化扩散易化扩散主动转运：需要耗能，主动转运：需要耗能，ATP水解或离子的电化学梯度，水解或离子的电化学梯度，可以逆电化学梯度。可以逆电化学梯度。易化扩散：不需要能量，不能逆电化学梯度（被动转易化扩散：不需要能量，不能逆电化学梯度（被动转运）。运）。（三）膜动转运（三）膜动转运大分子物质通过膜的运动而转运。大分子物质通过膜的运动而转运。胞饮：吞饮或入胞，某些液态胞饮：吞饮或入胞，某些液态蛋白质或大分子物质通过细胞蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进入膜的内陷形成吞饮小泡而进入细胞内。细胞内。胞吐：胞裂外排或出胞，胞质胞吐：胞裂外排或出胞，胞质内的大分子物质以外泌囊泡的内的大分子物质以外泌囊泡的形式排出体外的过程。形式排出体外的过程。药物通过细胞膜的方式：药物通过细胞膜的方式：载体转运载体转运主动转运主动转运简单扩散简单扩散跨膜扩散跨膜扩散滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散被动转运被动转运图图22 药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式图图22 药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式第二节第二节药物的体内过程药物的体内过程一、吸收（一、吸收（absorption)药物从给药部位进入血液循环的过程称药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。为吸收。iv不存在吸收相不存在吸收相吸收快吸收快 显效快显效快吸收多吸收多 作用强作用强给药途径给药途径1胃肠道给药胃肠道给药口服口服(per,po)n首关消除首关消除 生物利用度生物利用度2胃肠道外给药胃肠道外给药1)注射给药注射给药n静脉注射静脉注射(iv)起效迅速起效迅速n肌肉注射肌肉注射(im)可应用较大剂量可应用较大剂量n皮下注射皮下注射(sc)少少2)吸入给药吸入给药 肺泡肺泡3)舌下给药舌下给药4)局部给药局部给药 直肠、经皮直肠、经皮 首过消除首过消除n 有些有些口服药物口服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的有效药量减少入体循环的有效药量减少.n定义：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过定义：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血液循环的药物量明显减少，这种作用称之为血液循环的药物量明显减少，这种作用称之为影响吸收的因素影响吸收的因素1.1.理化性质理化性质 脂溶性、分子量脂溶性、分子量 2.2.给药途径给药途径 n口服口服 方便但有明显的首过消除方便但有明显的首过消除n舌下、直肠舌下、直肠n吸入吸入 起效迅速起效迅速 吸入吸入 舌下、直肠舌下、直肠 im sc po 经皮经皮3.3.其他其他 药物方面药物方面 剂型剂型 机体方面机体方面 popo与胃排空速度、蠕动快慢有关与胃排空速度、蠕动快慢有关 注射时与注射部位血管多少有关注射时与注射部位血管多少有关图图 给药方式与血药浓度的关系给药方式与血药浓度的关系二、分二、分 布布(distribution)n药物吸收后从血循环到达机体各个药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布。部位和组织的过程称为分布。n影响药物分布的因素：五个方面影响药物分布的因素：五个方面决定药物在体内分布的因素决定药物在体内分布的因素1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 2.2.组织血流量组织血流量3.3.药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力 4.4.体液的体液的pHpH值和药物的解离度值和药物的解离度5.5.体内屏障体内屏障cellpH7.0细胞间液细胞间液pH7.4cell 药物与血浆蛋白结合的程度，即血中药物与血浆蛋白结合的程度，即血中 与蛋白结合的药物占总药量的百分数与蛋白结合的药物占总药量的百分数1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点n分子量大：不能跨膜转运，药理活性暂时消失。分子量大：不能跨膜转运，药理活性暂时消失。n可逆性：结合型药物与游离型药物处于动态平衡之中。可逆性：结合型药物与游离型药物处于动态平衡之中。n置换性：两个药物同时与血浆蛋白结合时，可发生竞争置换性：两个药物同时与血浆蛋白结合时，可发生竞争 性置换。性置换。n具饱和性：血浆蛋白结合达饱和时，血浆内游离药物具饱和性：血浆蛋白结合达饱和时，血浆内游离药物 增多，可引起药效加强，甚至出现毒性反应。增多，可引起药效加强，甚至出现毒性反应。2.2.器官血流量器官血流量 分布速度取决于血流量和膜通透性；分布速度取决于血流量和膜通透性；肝、肾、脑、肺等血流量丰富，分布快。肝、肾、脑、肺等血流量丰富，分布快。3.3.药物与组织细胞亲和力药物与组织细胞亲和力 特殊亲和力：氯喹在肝脏和红细胞；庆大霉素特殊亲和力：氯喹在肝脏和红细胞；庆大霉素在角质蛋白；四环素、林可霉素在骨组织；氨基在角质蛋白；四环素、林可霉素在骨组织；氨基糖苷类在内耳淋巴液中。糖苷类在内耳淋巴液中。cellpH7.0细胞外液细胞外液pH7.4cell4.4.体液的体液的pHpH值和药物的解离度值和药物的解离度5.体内屏障体内屏障 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血血浆与脑细胞浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液血浆和脑脊液之之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质由血液进入脑组织。间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质由血液进入脑组织。胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier)胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障 血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier)循环血液与眼球内组织液之间的屏障。包括血房水屏障、循环血液与眼球内组织液之间的屏障。包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，使全身给药时药物在眼球内难以达血视网膜屏障等结构，使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。三、三、代谢代谢 生物转化生物转化n药物在体内经酶或其他作用发生化学结构上的变化。药物在体内经酶或其他作用发生化学结构上的变化。转化的结果转化的结果n1.失活：失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一。谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一。n肝脏肝脏是主要代谢器官是主要代谢器官2.活化活化n前体激活前体激活 无活性的前体物质转化为有活性的物质无活性的前体物质转化为有活性的物质n代谢激活代谢激活 母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性n生物转化的方式生物转化的方式I相反应：相反应：氧化、还原、水解氧化、还原、水解-使多数药物灭活使多数药物灭活II相反应：相反应：结合结合 -形成水溶性代谢物形成水溶性代谢物生物转化的主要酶系统生物转化的主要酶系统1.1.专一性酶专一性酶nMAOMAOnAchEAchE2.2.非专一性酶非专一性酶n肝药酶：肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主 要酶系统，主要是要酶系统，主要是细胞色素细胞色素P P450450（CYPCYP450450）酶系统酶系统 肝药酶的特性肝药酶的特性n1.专一性差专一性差n2.个体差异大个体差异大n3.酶活性有限酶活性有限 单位时间内代谢底物量少单位时间内代谢底物量少n易受外界因素的影响而出现增强或减弱现象易受外界因素的影响而出现增强或减弱现象n某些药物某些药物加强加强细胞色素细胞色素P450酶系统酶系统 酶诱导剂：苯巴比妥酶诱导剂：苯巴比妥 n某些药物某些药物抑制抑制细胞色素细胞色素P450酶系统酶系统 酶抑制剂：西咪替丁酶抑制剂：西咪替丁酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂：酶诱导剂：增强酶的活性促进酶的生成的药增强酶的活性促进酶的生