药物分子学 第一章 基因和基因组

2022/9/261第一章第一章 基因与基因组金金 晶晶2022/9/262第一节 基 因一、基因概念的发展一、基因概念的发展二、基因的结构二、基因的结构2022/9/263一、基因概念的发展一、基因概念的发展1909，W.L.Johannsen1910，T.H.Morgan 将遗传因子改称为基因将遗传因子改称为基因（gene）提出基因型和表型的概念提出基因型和表型的概念证实基因在染色体上证实基因在染色体上2022/9/2641941，G.W.Beadle&E.L.Tatum 提出提出“一个基因一种酶一个基因一种酶”学说学说 1944，M.McCarty&O.Avery 肺炎球菌转化实验肺炎球菌转化实验1952，A.Hershey&.Chase T4T4噬菌体感染细菌实验噬菌体感染细菌实验 证实证实DNADNA是遗传物质是遗传物质链孢霉中生化反应的遗传控制链孢霉中生化反应的遗传控制2022/9/265异源多聚体异源多聚体 Hemoglobin一个基因，一条多肽链一个基因，一条多肽链2022/9/266基因的概念：基因的概念：储存有功能的蛋白质多肽链储存有功能的蛋白质多肽链或或RNA序列信息，以及表达这些序列信息，以及表达这些信息所必需的信息所必需的全部核苷酸序列全部核苷酸序列所所构成的遗传单位。构成的遗传单位。2022/9/267(一一)结构基因结构基因(structure gene)(二二)非结构基因非结构基因 二、二、基因的结构基因的结构 基因中编码基因中编码RNA或蛋白质的或蛋白质的DNA序列。序列。结构基因两侧的一段不编码的结构基因两侧的一段不编码的DNA片段片段(侧翼序列侧翼序列)，参与基因表达调控。，参与基因表达调控。2022/9/2681.原核生物的结构基因是连续的，原核生物的结构基因是连续的，RNA合成后不需要剪接加工。合成后不需要剪接加工。（一）结构基因（一）结构基因a ay yz z 结构基因结构基因非结构基因非结构基因非结构基因非结构基因2022/9/269 2.真核生物结构基因真核生物结构基因DNADNA编码序列不连续，称为断裂基因编码序列不连续，称为断裂基因（split gene/interrupted gene）由外显子（编码序列由外显子（编码序列)和内和内含子（非编码序列含子（非编码序列)两部分组成，两部分组成，intron exon 2022/9/2610 5 3exon3exon1exon2GT AG GT AG真核基因中真核基因中RNA剪接的识别信号剪接的识别信号内含子的内含子的 5端以端以GT开始，开始，3端以端以AG结束。结束。3.GT-AG法则法则intron2intron12022/9/2611(二二)非结构基因非结构基因 参与转录调控的顺式作用元件参与转录调控的顺式作用元件 TATAAATATAAAATATTTATATTT 5 53333 5 5 顺式作用元件顺式作用元件:(:(cis-acting element)能影响基因表达，但不编码能影响基因表达，但不编码RNA和和 蛋白质的蛋白质的DNA序列。序列。2022/9/2612 顺式作用元件顺式作用元件 启动子和上游启动子元件启动子和上游启动子元件增强子增强子 Poly(A)加尾信号加尾信号反应元件反应元件2022/9/26131.1.启动子和上游启动子元件启动子和上游启动子元件启动子（启动子（promoter）：RNA聚合酶聚合酶特异性识别结合和启动特异性识别结合和启动转录的转录的DNA序列。有方向性，位于转录序列。有方向性，位于转录起始位点上游。起始位点上游。2022/9/2614 TATA盒盒（TATA box）:位于转录起始点上游位于转录起始点上游-25 bp左右左右，核心序，核心序列列TATA（A/T）A（A/T），），与与TATA结合蛋结合蛋白结合，启动基因转录。白结合，启动基因转录。-25-25+1+1珠蛋白基因启动子突变珠蛋白基因启动子突变:TATAATGTAA，降，降低低mRNA的转录效率的转录效率+地贫。地贫。transcriptionstart point2022/9/2615上游启动子元件：上游启动子元件：(upstream promoter element)TATA盒上游的一些特定盒上游的一些特定DNA序列序列，反式作用因子反式作用因子可与这些元件结合，调控可与这些元件结合，调控基因的转录效率。基因的转录效率。2022/9/2616 CAAT盒（盒（CAAT box）：）：位于位于-70 bp左右，核心序列左右，核心序列GGNCAATCT。与与CTF结合，调控转录效率。结合，调控转录效率。-25-25+1+1-70-70transcription start point2022/9/2617 GC盒（盒（GC box）：）：位于位于-120 bp左右左右，核心序列，核心序列CCGCC，与转录因子与转录因子SP1结合，促进转录的过程。结合，促进转录的过程。+1+1 -120-120 CCGCC transcription start point 2022/9/2618+1+1 -80-80 CACAbox-90-90 GCCACACCC CACA盒（盒（CACA box）：）：位于位于-80-90 bp，核心序列，核心序列GCCACACC。珠蛋白基因珠蛋白基因CACA盒盒-88,-87,-86点突变点突变,引起引起+地贫。地贫。transcriptionstart point2022/9/26192.反应反应元件元件(response element)CAAT boxTATA box promoter 5 3response element 与被激活的信息分子受体结合，与被激活的信息分子受体结合，并能调控基因表达的并能调控基因表达的特异特异DNA序列序列。糖皮质激素反应元件：糖皮质激素反应元件：cccaaagagctctgtgtcct exon intron exon intron exon2022/9/26203.增强子增强子（enhancer）CAAT box 与反式作用因子结合，与反式作用因子结合，增强增强转录活性，转录活性，在基因任意位置都有效、无方向性。在基因任意位置都有效、无方向性。TATA box enhancer promoter 5 3 exon intron exon intron exonresponse element凝血酶原基因增强子凝血酶原基因增强子-922 to-897:5-GTGTTCCTGCTCTTTGTCCCTCTGTC-33 2022/9/26214.沉默沉默子子（silencer）基因表达负调控元件，基因表达负调控元件，与反式作用与反式作用因子结合，因子结合，抑制抑制转录活性。转录活性。甲胎蛋白基因沉默子：甲胎蛋白基因沉默子：cttcattaacttaattt2022/9/26225-AATAAA-GT-3 DNA mRNA 前体前体5-AAUAAA-GU-35-AAUAAA-AAAAAAAA 3mRNA 结构基因末端保守的结构基因末端保守的AATAAA顺序及下顺序及下游游GT或或T富含区，被多聚腺苷酸化特异富含区，被多聚腺苷酸化特异因子识别，在因子识别，在mRNA 3端加约端加约200个个A。珠蛋白珠蛋白AATAAAAACAAA，+地贫。地贫。5.Poly(A)加尾信号加尾信号2022/9/2623 CAAT boxTATA box Enhancer promoter 基因的结构exonexon非翻译区：非翻译区：untranslated regions，UTR UTRUTRPoly(A)加尾信号加尾信号5 +1Stop 3 结构基因结构基因intronintronexonTGA ATG开放阅读框：开放阅读框：open reading frame，ORFresponse element2022/9/2624小小 结结1.储存有功能的蛋白质多肽链或储存有功能的蛋白质多肽链或RNA序序列信息，以及表达这些信息所必需的全列信息，以及表达这些信息所必需的全 部核苷酸序列所构成的遗传单位。部核苷酸序列所构成的遗传单位。2.顺式作用元件主要有启动子和上游顺式作用元件主要有启动子和上游 启动子元件、增强子、沉默子、反启动子元件、增强子、沉默子、反 应元件、应元件、Poly(A)加尾信号。加尾信号。2022/9/2625第二节 基因组(genome)基因组：细胞或生物体一套完整单基因组：细胞或生物体一套完整单 倍体的遗传物质的总称。倍体的遗传物质的总称。51619xy22xy2022/9/2626130375 kb 痘病毒痘病毒(Poxvirus)1.不同病毒基因组大小相差较大。不同病毒基因组大小相差较大。一、病毒基因组一、病毒基因组乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV）3.2 kb2022/9/2627 DNA基因组基因组 多数为双链、环状或线性多数为双链、环状或线性多数为单链、线性多数为单链、线性 RNA基因组基因组 2.不同不同病毒基因组可以是不同结构的病毒基因组可以是不同结构的核酸核酸单链线性单链线性RNA双链线性双链线性DNA 双链线性双链线性RNA 单链环状单链环状DNA2022/9/2628人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒 （HIV）+ssRNA逆转录酶逆转录酶核心蛋白核心蛋白膜蛋白膜蛋白3.除逆转录病毒外，通常为单倍体基因组。除逆转录病毒外，通常为单倍体基因组。2022/9/2629+ssRNA翻译翻译蛋白质蛋白质 病毒病毒 颗粒颗粒mRNA 转录转录 ssDNA反转录反转录(+ssRNA)基因组复制与基因表达基因组复制与基因表达 dsDNA整合整合2022/9/2630+ssRNA+ssRNA 单链线性单链线性RNA，二倍体；，二倍体；5端有甲基化帽，端有甲基化帽，3端有端有poly(A)尾。尾。有三个基本的结构基因：有三个基本的结构基因：gag、pol、env；5 3gagpolenv核心蛋白核心蛋白逆转录酶逆转录酶膜蛋白膜蛋白2022/9/2631膜蛋白膜蛋白刺突蛋白刺突蛋白核衣壳蛋白核衣壳蛋白+ssRNASARS冠状病毒冠状病毒(SARS coronavirus)4.有有的病毒基因组是连续的。的病毒基因组是连续的。2022/9/2632甲型流感病毒甲型流感病毒（influenza A virus)血凝素血凝素（H）神经氨酸酶（神经氨酸酶（N）8节段节段-ssRNA有的病毒基因组分节段。有的病毒基因组分节段。2022/9/2633 大大T抗原和小抗原和小t抗原的抗原的mRNA有不同的剪接有不同的剪接方式。方式。5243 bpOri猴病毒猴病毒(SV40)基因组基因组小小t t抗原抗原大大T T抗原抗原5.有有的病毒基因有的病毒基因有内含子内含子2022/9/2634功能相关基因转录成多顺反子功能相关基因转录成多顺反子mRNA；0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100%E4E2BE2AE1A E1BE3L2L3L4L5L16.病毒基因病毒基因组大部分为编码序列；组大部分为编码序列；腺病毒腺病毒 (adenovirus)基因组基因组2022/9/2635噬菌体噬菌体X174X174基因组基因组利用有限的核利用有限的核酸贮存更多的酸贮存更多的遗传信息，提遗传信息，提高自身在进化高自身在进化过程中的适应过程中的适应能力。能力。5386nt编码编码25002500个氨基酸个氨基酸5386 nt编码编码25002500个氨基酸个氨基酸7.基因重叠基因重叠（gene overlap）2022/9/2636dsDNAdsDNA开环部分双链开环部分双链DNA基因组基因组乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（HBV）基因组）基因组HBcAgHBcAg3182bp3182bp31823182 bpHBsAgHBsAg聚合酶聚合酶HBcAgHBcAgHBeAgHBeAg2022/9/2637dsDNA翻译翻译蛋白质蛋白质 mRNA转录转录 基因组复制与基