【医院管理-风湿免疫】-B细胞清除在治疗自身免疫疾病中的经验

1B细胞清除在治疗自身免疫细胞清除在治疗自身免疫疾病中的经验疾病中的经验2022.8【风湿免疫风湿免疫】B细胞在自身免疫病发病机制中的作用细胞在自身免疫病发病机制中的作用B细胞清除的原理细胞清除的原理B细胞清除在细胞清除在RA中的应用中的应用B细胞清除的细胞清除的SLE中的作用中的作用B细胞清除在细胞清除在AAV中的作用中的作用B细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用决定决定B细胞清除疗效的因素细胞清除疗效的因素B细胞清除的不良反应和注意事项细胞清除的不良反应和注意事项5Shah K,et al.Biologicals.2021 Jan;69:1-147J.Clin.Invest.119:10661073(2009)9Shah K,et al.Biologicals.2021 Jan;69:1-14B细胞在自身免疫病发病机制中的作用细胞在自身免疫病发病机制中的作用B细胞清除的原理细胞清除的原理B细胞清除在细胞清除在RA中的应用中的应用B细胞清除的细胞清除的SLE中的作用中的作用B细胞清除在细胞清除在AAV中的作用中的作用B细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用决定决定B细胞清除疗效的因素细胞清除疗效的因素B细胞清除的不良反应和注意事项细胞清除的不良反应和注意事项主要终点：24周时ACR20达到优效ACR20-ITTACR20-PPSHLX01/HLX0160.7%35.9%60.3%37.1%优势比(95%CI)2.756(1.640,4.632)P0.001P0.001优势比(95%CI)2.582(1.525,4.372)在第24周，HLX01的疗效显著优于安慰剂（P0.001）（ACR20在ITT组为60.7%vs.35.9%）疗效指标ACR20两组相似汉利康组和美罗华组在第24周时达到ACR20缓解标准的受试者比例差异无统计学意义ACR20HLX0162.2%组间差异(95%CI)5.10%(-9.37%,19.42%)21.4%P=0.560462.2%57.1%B细胞在自身免疫病发病机制中的作用细胞在自身免疫病发病机制中的作用B细胞清除的原理细胞清除的原理B细胞清除在细胞清除在RA中的应用中的应用B细胞清除的细胞清除的SLE中的作用中的作用B细胞清除在细胞清除在AAV中的作用中的作用B细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用决定决定B细胞清除疗效的因素细胞清除疗效的因素B细胞清除的不良反应和注意事项细胞清除的不良反应和注意事项P=.025P=.007P=.0029P=.006EXPLORERLUNAR20ResponserateinALMSTrialby24wksJ Am Soc Nephrol 20:11031112,2009治疗时间（周）治疗时间（周）患者随访数患者随访数患者随访数患者随访数治疗时间（周）治疗时间（周）达达标标率率达达标标率率完全缓解完全缓解完全完全+部分缓解部分缓解型型型型型型前瞻性单中心观察性研究前瞻性单中心观察性研究(RITUXITLP研究研究无激素方案无激素方案)Condon MB,et al.Ann Rheum Dis.2013 Aug;72(8):1280-6.复复发发24wRTX荟萃分析荟萃分析:总有效率总有效率Eur J Rheumatol 2018 Jul;5(2):118-126.24LN治疗指南治疗指南(ACR2012)Arthritis Care&Research,2012;64:pp 797CTX或或MMF诱导缓解诱导缓解有效有效CNI+GCAZA或或MMM维持维持无效无效RTX或或男男，22岁岁，4年年前前发发热热浮浮肿肿肿肿伴伴关关节节痛痛，尿尿蛋蛋白白4.5g/24h，C3:0.25g/L,抗抗dsDNA:131,Cr:113umol/L,病理病理:增生性增生性LNMP 0.5g QD 3,口服强的松口服强的松+CTX，累计，累计7gMMF 0.75 bid+强的松强的松5mg qod一年后右侧一年后右侧股骨头骨骼缺血坏死股骨头骨骼缺血坏死(II期期)停强的松，加停强的松，加MMF+他克莫司他克莫司(浓度浓度5.6)，尿蛋白阴性，尿蛋白阴性因因发发热热咽咽痛痛，Hb:63g/L,C3:0.48g/L,C4:0.05g/L,抗抗dsDNA+，抗抗Coombs 3+抗抗感感染染、丙丙球球25g qd 5天天、MP 60mg qd、停停他他克克莫莫司司、MMF 减减至至0.25g bid，咽痛发热消失，复查，咽痛发热消失，复查Hb:76g/LC3:0.22g/L,C40.07g/L;抗抗dsDNA:873.29lU/ml MP 40mg iv drip qd 5,MMF 1.0 bid血浆置换血浆置换+利妥昔利妥昔0.5 iv drip qw 4，Hb 97g/L 随访至今随访至今4年年Hb=152g/L,尿常规尿常规-,C3=0.94g/L,抗抗dsDNA:70lU/ml目前：目前：MMF 0.75 bid+他克莫司他克莫司1/0.5mg bid(浓度浓度6.5)Cr:93umol/LB细胞在自身免疫病发病机制中的作用细胞在自身免疫病发病机制中的作用B细胞清除的原理细胞清除的原理B细胞清除在细胞清除在RA中的应用中的应用B细胞清除的细胞清除的SLE中的作用中的作用B细胞清除在细胞清除在AAV中的作用中的作用B细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用决定决定B细胞清除疗效的因素细胞清除疗效的因素B细胞清除的不良反应和注意事项细胞清除的不良反应和注意事项28RTXvs口服口服CTX(RAVE)RTX:63(64%)vs CTX：52(53%)到终点到终点达到不差于达到不差于CTX标准标准(p30%)和肺出血者疗效相似和肺出血者疗效相似副作用相似副作用相似RTX对严重对严重AAV疗效不差于口服疗效不差于口服CTX复发病例疗效似乎更好复发病例疗效似乎更好N Engl J Med 2010;363:221-32.29RTX对对PR3-AAV疗效优于疗效优于CYC/AZA6个个月月时时PR3-AAV用用RTX疗疗效效优优于于CYC/AZA(65%vs 48%;p=0.04)RTX组对组对CYC/AZA组组OR=2.11(1.044.30)复发复发的的PR3-AAV用用RTX在在6、12和和18个月个月CR均优于均优于CYCOR分别：分别：3.57(1.438.93)、4.32(1.5312.15)和和3.06(1.058.97)Ann Rheum Dis 2016;75:1166-9.30EULAR2021AAV血管炎管理指南修订血管炎管理指南修订EULAR 20223.对对于于新新发发或或复复发发的的GPA/MPA，如如危危及及器器官官或或生生命命，诱诱导导缓缓解解建建议议用用激激素素+RTX或或CTX(1a/A)。复发性疾病首选复发性疾病首选RTX(2b/B)4.对对于于疾疾病病未未危危及及器器官官或或生生命命的的AAV诱诱导导缓缓解解治治疗疗，建建议议激激素素联联用用RTX。MTX或或MMF可作为可作为RTX替代用药替代用药(1b/B)9.如如果果诱诱导导缓缓解解治治疗疗使使用用的的RTX或或CTX，建建议议维维持持治治疗疗用用RTX。AZA或或MTX可考虑作为可考虑作为RTX替代药物替代药物(1b/A)11.(新新增增)对对于于新新发发或或复复发发EGPA，如如危危及及器器官官或或生生命命，诱诱导导缓缓解解建建议议使使用大剂量激素用大剂量激素+CTX。大剂量激素。大剂量激素+RTX单抗可作为单抗可作为替代方案替代方案(2b/B)B细胞在自身免疫病发病机制中的作用细胞在自身免疫病发病机制中的作用B细胞清除的原理细胞清除的原理B细胞清除在细胞清除在RA中的应用中的应用B细胞清除的细胞清除的SLE中的作用中的作用B细胞清除在细胞清除在AAV中的作用中的作用B细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用决定决定B细胞清除疗效的因素细胞清除疗效的因素B细胞清除的不良反应和注意事项细胞清除的不良反应和注意事项3738外外来来片片：37个个肾肾小小球球，12球球性性硬硬化化，1处处节节段段硬硬化化，1细细胞胞纤纤维维性性、2纤纤维维新新月月体体形形成成。余余非非硬硬化化肾肾小小球球系系膜膜细细胞胞及及基基质质弥弥漫漫性性中中重重度度增增生生，伴伴节节段段系系膜膜插插入入，内内皮皮细细胞胞亦亦弥弥漫漫性性轻轻度度增增生生。毛毛细细血血管管祥祥开开放放尚尚好好，多多处处球球囊囊粘粘连连，多多个个球球祥祥缺缺血血皱皱缩缩。Masson系系膜膜区区可可疑疑节节段段内内皮皮下下嗜嗜复复红红物物沉沉积积。肾肾小小管管上上皮皮细细胞胞空空泡泡变变性性及及颗颗粒粒变变性性，多多灶灶性性上上皮皮细细胞胞刷刷状状缘缘脱脱落落，细细胞胞扁扁平平，肾肾小小管管小小灶灶性性萎萎缩缩(25%)。肾肾间间质质多多灶灶性性肾肾水水肿肿伴伴多多灶灶性性单单个个核核细细胞胞浸浸润润及及小小灶灶性性纤纤维维化化。小小动动脉脉内内膜膜纤纤维维性性增增厚厚，细细动动脉脉节节段段透透明明变变性性。原原单单位位荧荧光光:2肾肾小小球球，lgM、C3、C1q团团块块状状沉沉积积于于系膜区；系膜区；lgG、IgA 均阴性，刚果红均阴性，刚果红-小小结结：膜膜增增生生性性肾肾小小球球肾肾炎炎，伴伴急急性性小小管管间间质质损损伤伤。建建议议临临床床排排除除继继发发性因素性因素利妥昔利妥昔1.0g iv drip q2w 2，MMF 0.5 bid随访随访2年，目前年，目前MMF 0.5 Bid,尿常规正常尿常规正常Cr:314umol/L161umol/LB细胞在自身免疫病发病机制中的作用细胞在自身免疫病发病机制中的作用B细胞清除的原理细胞清除的原理B细胞清除在细胞清除在RA中的应用中的应用B细胞清除的细胞清除的SLE中的作用中的作用B细胞清除在细胞清除在AAV中的作用中的作用B细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用决定决定B细胞清除疗效的因素细胞清除疗效的因素B细胞清除的不良反应和注意事项细胞清除的不良反应和注意事项2-4周周B细胞为细胞为0,至至6-12个月仍维持低值，有些人更长个月仍维持低值，有些人更长通常定义为通常定义为5个个/uL，B细胞清除程度与细胞清除程度与RA疗效有关疗效有关6-9个月个月B细胞开始恢复细胞开始恢复2/3左右在再长时开始左右在再长时开始RA复发，通常伴随自身复发，通常伴随自身Ab 淋淋巴巴结结B细细胞胞清清除除不不彻彻底底，IgD记记忆忆B细细胞胞(IgD-CD27+或或IgD-CD27-)、浆细胞和淋巴滤泡保持完整、浆细胞和淋巴滤泡保持完整2g vs 1g，CD19+B细胞数导向的剂量调整细胞数导向的剂量调整什什么么时时候候第第二二个个疗疗程程:6个个月月后后，也也有有复复发发时时治治疗疗，在在预预计计复复发发前一个月用药前一个月用药B细胞在自身免疫病发病机制中的作用细胞在自身免疫病发病机制中的作用B细胞清除的原理细胞清除的原理B细胞清除在细胞清除在RA中的应用中的应用B细胞清除的细胞清除的SLE中的作用中的作用B细胞清除在细胞清除在AAV中的作用中的作用B细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用细胞清除在其他自身免疫性疾病中的应用决定决定B细胞清除疗效的因素细胞清除疗效的因素B细胞清除的不良反应和注意事项细胞清除的不良反应和注意事项过敏是最快发生的副作用，一般加用激素，过敏是最快发生的副作用，一般加用激素，滴注要慢滴注要慢后期主要是后期主要是感染感染，要注意预防，要注意预防感染与感染与低丙球蛋白血症低丙球蛋白血症有关有关(6g/L,用药前水平，用药后下降用药前水平，用药后下降)最近有研究发现与最近有研究发现与IgM也有关，但与也有关，但与IgA关系不明确关系不明确注意合用药物的免疫抑制作用注意合用药