药物合成反应（卤化）讲义

第一章第一章 卤化反应卤化反应概述概述（P1）一、卤化反应一、卤化反应 在有机物分子中引入卤原子建立在有机物分子中引入卤原子建立CX键的反应。键的反应。卤化产物包括卤代烃、卤代芳烃、酰卤等。卤化产物包括卤代烃、卤代芳烃、酰卤等。引入的卤原子包括引入的卤原子包括F、Cl、Br、I，反应特点各不，反应特点各不相同。其中相同。其中氯化和溴化最常用，氯化和溴化最常用，氟化和碘化的应氟化和碘化的应用受到限制。用受到限制。二、卤化反应类型及机理二、卤化反应类型及机理 卤化反应主要分成三类：卤化反应主要分成三类：卤加成、卤取代、卤置换卤加成、卤取代、卤置换。1、卤加成反应、卤加成反应 不饱和烃不饱和烃与卤素、卤化氢等的加成反应。与卤素、卤化氢等的加成反应。（1）亲电加成：不饱和烃）亲电加成：不饱和烃在通常情况下在通常情况下的卤加成。的卤加成。（2）自由基加成：不饱和烃）自由基加成：不饱和烃在自由基条件下在自由基条件下的卤加成。的卤加成。2、卤取代反应、卤取代反应 有机物分子中与有机物分子中与C原子原子相连的相连的H原子原子被卤原子取被卤原子取代的反应。代的反应。（1）亲电取代：芳烃和羰基）亲电取代：芳烃和羰基位的卤取代。位的卤取代。（2）自由基取代：饱和烃、苄位、烯丙位的卤取代。）自由基取代：饱和烃、苄位、烯丙位的卤取代。3、卤置换反应、卤置换反应 有机物分子中与有机物分子中与C原子原子相连的相连的羟基、烃氧基、羟基、烃氧基、羧基、磺酸基及其他卤原子等官能团羧基、磺酸基及其他卤原子等官能团被卤原子所置被卤原子所置换的反应。换的反应。（1）亲核置换：醇羟基、羧羟基的卤置换。）亲核置换：醇羟基、羧羟基的卤置换。（2）自由基置换：羧基等的卤置换。）自由基置换：羧基等的卤置换。三、卤化反应的应用三、卤化反应的应用1、制备具有不同生理活性的、制备具有不同生理活性的含卤素药物含卤素药物。2、在官能团转换中，卤化物常常是、在官能团转换中，卤化物常常是重要的中间体重要的中间体。3、为提高反应的选择性，卤原子可作为、为提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、保护基、阻断基等。阻断基等。第一节第一节 卤化反应机理卤化反应机理一、电子反应机理一、电子反应机理（P1-3）1、亲电反应、亲电反应（1）亲电加成）亲电加成 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式桥型卤正离子或离子对的过渡态形式 三分子协同亲电加成三分子协同亲电加成（2）亲电取代）亲电取代 芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应 羰基羰基位的卤取代反应位的卤取代反应 炔烃的卤取代反应炔烃的卤取代反应2、亲核反应：亲核取代、亲核反应：亲核取代二、自由基反应机理二、自由基反应机理（P3-4）1、自由基加成、自由基加成2、自由基取代、自由基取代第二节第二节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃和卤素的加成反应一、不饱和烃和卤素的加成反应1、卤素对烯烃的加成反应、卤素对烯烃的加成反应（1）反应通式）反应通式 生成邻二卤化物。生成邻二卤化物。其中，氯化和溴化最常用，其中，氯化和溴化最常用，氟化和碘化的应用受到限制氟化和碘化的应用受到限制（P5）。（2）反应机理）反应机理（P5）氟、碘的加成反应大多为自由基加成机理，氯、氟、碘的加成反应大多为自由基加成机理，氯、溴的加成反应为溴的加成反应为亲电加成机理，亲电加成机理，以以对向加成机理为对向加成机理为主，主，产物产物主要是对向加成产物。主要是对向加成产物。（3）影响因素）影响因素 烯烃结构的影响烯烃结构的影响 当双键上有当双键上有苯基苯基取代时，因取代时，因开放式碳正离子与开放式碳正离子与苯环共轭而稳定苯环共轭而稳定，于是增加了同向加成的机会；若，于是增加了同向加成的机会；若苯基上具有苯基上具有给电子基给电子基，则更增加了碳正离子的稳定，则更增加了碳正离子的稳定性，性，同向加成产物的比例随之增加同向加成产物的比例随之增加。不同卤素的影响：不同卤素的影响：溴溴的极化能力强，易形成桥型溴正离子，故加的极化能力强，易形成桥型溴正离子，故加成时以对向加成产物为主；成时以对向加成产物为主；氯氯的极化能力比溴小，的极化能力比溴小，相对不易形成桥型氯正离子，则加成时同向加成的相对不易形成桥型氯正离子，则加成时同向加成的倾向增加。倾向增加。位阻的影响位阻的影响（P6）卤加成的重排反应卤加成的重排反应 若双键碳上有季碳取代基（即叔烃基）时，常若双键碳上有季碳取代基（即叔烃基）时，常会发生重排、消除等副反应，生成氯代烯烃。会发生重排、消除等副反应，生成氯代烯烃。（P6）（4）应用特点）应用特点 制备反式二卤代物制备反式二卤代物 通常以通常以对向加成机理对向加成机理为主，得到为主，得到反式二卤代物反式二卤代物。亲核性溶剂参与的反应亲核性溶剂参与的反应 在亲核性溶剂（如在亲核性溶剂（如H2O、ROH、RCOOH等）等）中进行反应，易发生副反应，生成中进行反应，易发生副反应，生成-卤醇或其醚、卤醇或其醚、酯酯等。若添加等。若添加无机卤化物无机卤化物（如（如LiBr）可减少副反应。）可减少副反应。双键上具有吸电子基的烯烃的自由基卤加成反应双键上具有吸电子基的烯烃的自由基卤加成反应2、卤素对炔烃的加成反应、卤素对炔烃的加成反应（P7-8）炔烃活性小，应用较少。加成机理因卤素不同而炔烃活性小，应用较少。加成机理因卤素不同而不同，不同，主要生成反式二卤代烯烃主要生成反式二卤代烯烃二、不饱和羧酸的卤内酯化反应二、不饱和羧酸的卤内酯化反应（P8）三、不饱和烃和次卤酸、三、不饱和烃和次卤酸、N-卤代酰胺的反应卤代酰胺的反应1、次卤酸对烯烃的加成反应、次卤酸对烯烃的加成反应（1）反应通式）反应通式 生成生成-卤醇。卤醇。（2）反应机理）反应机理（P9）反应本质及选择性与卤素对烯烃的加成反应相反应本质及选择性与卤素对烯烃的加成反应相同。同。即亲电加成，以即亲电加成，以对向加成为主对向加成为主。定位规律符合。定位规律符合马尔科夫尼可夫规则。马尔科夫尼可夫规则。（3）应用特点）应用特点 用次卤酸的水溶液，以制备用次卤酸的水溶液，以制备-卤醇。卤醇。常用次氯酸及次溴酸，常用次氯酸及次溴酸，因其不稳定，需新鲜制因其不稳定，需新鲜制备使用。也可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条备使用。也可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下进行反应。件下进行反应。（P9）2、N-卤代酰胺对烯烃的加成反应卤代酰胺对烯烃的加成反应（1）反应通式）反应通式 N-卤代酰胺和烯烃在卤代酰胺和烯烃在酸催化下酸催化下于不同于不同亲核性溶亲核性溶剂剂中反应，中反应，生成生成-卤醇或其衍生物。卤醇或其衍生物。（2）反应机理）反应机理（P10）反应机理及选择性与卤素对烯烃的加成类似，反应机理及选择性与卤素对烯烃的加成类似，即亲电加成，以即亲电加成，以对向加成为主对向加成为主。定位规律符合马尔。定位规律符合马尔科夫尼可夫规则。其中，科夫尼可夫规则。其中，卤正离子由质子化的卤正离子由质子化的N-卤卤代酰胺提供，羟基、烷氧基等负离子来自反应溶剂。代酰胺提供，羟基、烷氧基等负离子来自反应溶剂。常用常用N-卤代酰胺：卤代酰胺：NBS、NCS、NBA、NCA （3）应用特点）应用特点 制备制备-卤醇及其衍生物。卤醇及其衍生物。Dalton反应反应-溴醇和溴醇和-溴酮的制备溴酮的制备（P10）应用应用NBS在含水二甲基亚砜中和烯烃反应，得在含水二甲基亚砜中和烯烃反应，得到高收率、高度立体选择性的对向加成产物。到高收率、高度立体选择性的对向加成产物。制备制备1,2-不同卤素取代的化合物不同卤素取代的化合物 若若添加不同卤负离子添加不同卤负离子作为亲核试剂，则生成作为亲核试剂，则生成1,2-不同卤素取代的化合物。不同卤素取代的化合物。四、卤化氢对不饱和烃的加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应1、卤化氢对烯烃的加成反应、卤化氢对烯烃的加成反应（1）反应通式）反应通式 生成卤素取代的饱和烃。生成卤素取代的饱和烃。反应时可采用卤化氢反应时可采用卤化氢气体或其饱和有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液，气体或其饱和有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液，或用无机碘化物或用无机碘化物/磷酸等方法。磷酸等方法。（2）反应机理）反应机理 离子对过渡态离子对过渡态 卤化氢对烯烃加成后主要得到卤化氢对烯烃加成后主要得到同向加成产物同向加成产物。定位规律符合马尔科夫尼可夫规则，即氢加到含氢定位规律符合马尔科夫尼可夫规则，即氢加到含氢较多的碳原子上，而卤素加到含氢较少的碳原子上。较多的碳原子上，而卤素加到含氢较少的碳原子上。三分子协同亲电加成三分子协同亲电加成 卤化氢对烯烃加成后得到卤化氢对烯烃加成后得到对向加成产物对向加成产物。定位。定位规律符合马尔科夫尼可夫规则，即氢加到含氢较多规律符合马尔科夫尼可夫规则，即氢加到含氢较多的碳原子上，而卤素加到含氢较少的碳原子上。的碳原子上，而卤素加到含氢较少的碳原子上。自由基加成自由基加成 在在光照或过氧化物光照或过氧化物的引发下，的引发下，溴化氢溴化氢对烯烃进对烯烃进行自由基加成反应。溴倾向于加在含氢较多的碳原行自由基加成反应。溴倾向于加在含氢较多的碳原子上，生成反马尔科夫尼可夫规则的产物。子上，生成反马尔科夫尼可夫规则的产物。（3）影响因素）影响因素 反应物、卤化剂等的影响反应物、卤化剂等的影响（P12）加成的加成的立体选择性立体选择性主要取决于主要取决于烯烃结构、卤化烯烃结构、卤化氢类型、反应条件（如溶剂、温度等）。氢类型、反应条件（如溶剂、温度等）。亲核性溶剂参与的副反应亲核性溶剂参与的副反应 与卤素对烯烃的加成反应类似与卤素对烯烃的加成反应类似，当卤化氢对烯，当卤化氢对烯烃的加成反应在烃的加成反应在亲核性亲核性溶剂中进行时，也会发生亲溶剂中进行时，也会发生亲核性溶剂参与的副反应。为减少副反应，可在反应核性溶剂参与的副反应。为减少副反应，可在反应中加入中加入含卤素负离子含卤素负离子的添加剂，如的添加剂，如LiX。重排副反应重排副反应（P12）若双键碳上有季碳取代基（即叔烃基）时，除若双键碳上有季碳取代基（即叔烃基）时，除了溶剂分子参与反应外，还可能发生重排副反应。了溶剂分子参与反应外，还可能发生重排副反应。（4）应用特点）应用特点 若是若是末端烯烃末端烯烃，则容易与，则容易与溴化氢气体溴化氢气体发生发生自由自由基反应基反应制备制备-卤代烃。卤代烃。2、卤化氢对炔烃的加成、卤化氢对炔烃的加成（P12-13）反应机理及立体选择性与卤化氢对烯烃的加成反应机理及立体选择性与卤化氢对烯烃的加成类似，类似，即亲电加成。定位规律符合马尔科夫尼可夫即亲电加成。定位规律符合马尔科夫尼可夫规则。加入含卤素负离子的添加剂，可减少溶剂分规则。加入含卤素负离子的添加剂，可减少溶剂分子参与的副反应，常可得到较好效果。子参与的副反应，常可得到较好效果。第三节第三节 烃类的卤取代反应烃类的卤取代反应 卤取代反应：有机物分子中的卤取代反应：有机物分子中的H原子原子被卤素取代被卤素取代 的反应。的反应。一般一般CH键能大，键能大，H原子不易被取代。原子不易被取代。苄位、烯丙位、芳烃和羰基苄位、烯丙位、芳烃和羰基位位等，受芳环和双键等，受芳环和双键的影响，的影响，H原子活性增大，易发生反应。原子活性增大，易发生反应。取代产物大多具有较高的活性，是重要的医药中取代产物大多具有较高的活性，是重要的医药中间体。间体。一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应 包括饱和、不饱和脂肪烃、苄位和烯丙位的卤包括饱和、不饱和脂肪烃、苄位和烯丙位的卤取代，取代，多数为自由基卤取代。多数为自由基卤取代。1、反应机理、反应机理（P15）2、主要影响因素、主要影响因素（1）引发条件与引发剂）引发条件与引发剂 高温、光照（紫外光等）、引发剂（过氧化物、高温、光照（紫外光等）、引发剂（过氧化物、对称的偶氮化合物等）。对称的偶氮化合物等）。（2）催化剂及杂质）催化剂及杂质 金属卤化物、氧气、水分不利于自由基反应。金属卤化物、氧气、水分不利于自由基反应。反应要用干燥、不含氧的卤化剂和有机溶剂。反应要用干燥、不含氧