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1、药物毒理学药物毒理学吉林化工学院药学院吉林化工学院药学院药物毒理学教研室药物毒理学教研室第一章第一章 总总论论吉林化工学院药学院药吉林化工学院药学院药物毒理学教研室物毒理学教研室第一节概论第一节概论药药 物物 毒毒 理理 学学一、毒理学一、毒理学毒理学：毒理学：toxicologytoxicology、毒物研究、毒物研究早期毒理学：早期毒理学：研究不同毒物的使用，着研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用。重毒物对机体的急性危害或致死作用。现代毒理学：现代毒理学：研究在特定情况下，生命研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作
2、用（毒性）的科学。有害作用（毒性）的科学。是研究毒性物质对机体的有是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。性评价和危险性评估。毒理学毒理学药物药物毒理学毒理学是毒理学的一个相对年轻的是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。及临床合理用药。药物毒理学药物毒理学（drug toxdrug toxi icology)cology)：是研是研究药物对生命有机体有
3、害作用的科学。究药物对生命有机体有害作用的科学。研究人类在应用药物防病治病过程研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。科学。包括新药临床前安全性评价，包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。临床试验及临床合理用药等方面。二、药物毒理学及其有关定义二、药物毒理学及其有关定义有毒有毒（toxic)toxic)：毒性毒性
4、（toxicity)toxicity)：靶部位靶部位（target site)target site)：靶组织靶组织（targettarget tissuetissue）：）：靶器官靶器官（target organ)target organ)：直接的毒性作用：直接的毒性作用：间接的毒性作用：间接的毒性作用：有关定义有关定义三、药物毒理学研究的领域和任务三、药物毒理学研究的领域和任务1 1、描述性毒理学、描述性毒理学考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和
5、致癌性；毒物的代谢和清除、毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。2 2、机制毒理学、机制毒理学通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。3 3、应用毒理学、应用毒理学法医毒理学法医毒理学,临床毒理学临床毒理学,环境毒理学环境毒理学,职业毒理学职业毒理学药物毒理学的基本目的：药物毒理学的基本目的：认识并掌握药物的毒性作用，为临床安认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；全用药提
6、供科学依据；以在用药过程中避免或减轻这些有毒作以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。用的发生。药物毒理学的任务：药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。行病学研究的任务。药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑致病致病药理学药理学药物毒理学药物毒理学安全合理用药安全合理用药Pharma-cology治病治病Pharmaceutical Toxicology四、毒物的分类四、毒物的分类毒物毒物（人工制造的）（人工制造的）与毒素与毒素（天然产生的）（天然产生的）分类方法：分类方法：靶器官靶器官（肝（肝,肾肾,造血系统）造血系统）用途
7、用途（药物（药物,化妆品化妆品,溶剂溶剂,食品添加剂）食品添加剂）来源来源（动物（动物,植物）植物）毒性作用毒性作用（致癌（致癌,致畸致畸,致突变）致突变）作用机制作用机制（巯基抑制剂（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）高铁血红蛋白形成剂）五、药物中毒的特征五、药物中毒的特征 剂量：药物在常用剂量下，一般很剂量：药物在常用剂量下，一般很少出现毒性作用。只有在剂量过高、少出现毒性作用。只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。用药时间过长、才会出现毒性效应。代谢：有时是代谢产物有毒性。代谢：有时是代谢产物有毒性。用药者本身：过敏体质、遗传异常用药者本身：过敏体质、遗传异常者。者。量反应量反应
8、 量效关系：量效关系：药物的毒性效应与剂量在药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。一定范围内成比例，称为量效关系。量反应：量反应：毒性效应的强弱呈连续增减毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：的量变，称为量反应。例：心率快慢等。心率快慢等。S型曲线：型曲线：对数浓度对数浓度(横横)和毒性效应和毒性效应(纵纵)作图；作图；中段斜率陡中段斜率陡毒性效应剧烈；毒性效应剧烈；中段斜率平坦中段斜率平坦毒性效应缓和；毒性效应缓和；质反应质反应 质反应：质反应：毒性效应以全或无、阴性或毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、
9、惊厥与不惊厥。生存、惊厥与不惊厥。毒性效应的强弱以阳性率表示；毒性效应的强弱以阳性率表示；S型曲线：型曲线：对数剂量或浓度对数剂量或浓度(横横)和累和累加阳性率加阳性率(纵纵)作图；可以看出半数效应作图；可以看出半数效应浓度或剂量浓度或剂量。半数有效量（半数有效量（median effective dose,ED50）：）：能引起能引起50%的动物或实验标的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。本产生反应的浓度或剂量。半数致死量（半数致死量（median effective dose,LD50）：能引起能引起50%的动物死亡的浓的动物死亡的浓度或剂量。度或剂量。治疗指数：治疗指数：TI=LD50
10、/ED50ED50（median effective dose）:LD50（median lethal dose）:药物实验动物的药物实验动物的LD50和和 ED50的比值称为的比值称为治疗指数（治疗指数（therapeutic index,TI），），用用以表示药物的安全性。以表示药物的安全性。有效量曲线和致死量曲线的斜率不一有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。评价药物的安全性并不可靠。安全范围（安全范围（margin of safety）：）：ED99LD1（或或ED95LD5）之间的距之间的距离。值越大越安全。离。值越大越安全。安全范围安全范围六
11、、药物毒性作用类别六、药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应（adverse reaction)：凡凡是不符合用药目的并为病人带来不适或是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为痛苦的有害反应统称为药物不良反应药物不良反应。包括：副反应、后遗效应、停药反应、包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；癌性、致畸性、致突变性；毒性作用毒性作用:是药物不良反应的一部分，往往是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。积过多是体现的
12、危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。不一定是可以避免的。变态反应和特异质反应也归属于变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。药物毒性作用。药源性疾病药源性疾病:drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复，少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。成为药源性疾病。如：庆达霉素引起的神经性耳聋，如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。肼屈嗪引起的红斑狼疮。药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应副副反反应应后后遗遗效效应应停停药药反反应应毒毒性性反反应应变变态态反反应应特特异异质质反反
13、应应毒性作用毒性作用致致癌癌性性致致畸畸性性致致突突变变性性药源性疾病药源性疾病药物不良反应药物不良反应 （ADRADR）：（adverse drug reactions,adverse drug reactions,简称简称ADRADR）；凡是不符合用药目的并为病人凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为带来不适或痛苦的有害反应统称为药药物不良反应物不良反应 。不良反应不良反应/副作用副作用/毒性反应毒性反应/毒性作用毒性作用 一种药物常有多种作用，一种药物常有多种作用，在正常剂在正常剂量情况下量情况下出现与用药目的无关的反应称出现与用药目的无关的反应称为副作用（为副作用（s
14、ide effectside effect）。一般说来，）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。副作用副作用毒性反应毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物在剂量过大、用药时
15、间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。蓄积过多时才出现的反应。药物引致的药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。身不愈。毒性毒性作用：作用：包括包括毒性反应毒性反应和其他几种反和其他几种反应。应。在治疗剂量下不出现，仅在剂量过在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。多时才出现的反应。例：利福平例：利福平 一般是可以预知的，是应该避免的。一般是可以预知的，是应该避免的。（一）毒性反应（一）毒性反应(toxic
16、reaction)从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：包括以下几种：毒性作用毒性作用 急性毒性损害：循环、呼吸及神经急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：新药临床前评价的作用：急性毒性试验：治疗指数、急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能损害；对机体的可能损害；慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害可逆性。损害可逆性。治疗指数小的几类药物：治疗指数小的几类药物：洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（b b受受体阻断剂）体阻断剂）（二）变态反应（二）变态反应(allergic reaction)机体对药物的不正常免疫反应，非肽机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，类药物作为半抗原与机体蛋白结合后
