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1、谵妄（Delirium）概述摘要：谵妄是一种以患者注意力，意识和认知功能急性变化为特征的综合征，是由一种不能用预先存在的神经认知障碍解释的疾病引起的。现有研究已经描述了谵妄的多种诱发因素（例如，预先存在的认知障碍）和诱发因素（例如，尿路感染），大多数患者同时患有这两种类型的诱因。由于多种因素与谵妄的病因有关，因此可能同时存在几种神经生物学过程导致谵妄发病，包括神经炎症，脑血管功能障碍，脑代谢改变，神经递质失衡和神经元网络连接受损。精神障碍诊断和统计手册第5版（DSM-5）是最常用的诊断系统，作为参考标准诊断的依据。与此同时，鉴于在许多情况下使用DSM-5不切实际，已经开发了许多其他谵妄筛查工具
2、。目前对于谵妄的药物治疗（如抗精神病药物）无效，反映出我们对其病理生理学的理解存在巨大差距。目前，最好的管理策略是多领域干预措施，治疗重点是治疗诱发性疾病，药物审查，疼痛管理，减轻并发症和保持对生存环境问题的参与。有效实施谵妄检测、治疗和预防战略仍然是全球卫生保健组织面临的一项重大挑战。背景：谵妄一词来源于拉丁语delirare，意思是走出沟壑，即偏离原有正常直线，变得精神错乱。谵妄是一种严重的神经精神综合征，其特征在于注意力缺陷和其他方面认知功能障碍的急性发作。患者通常有神志改变，可以表现为从接近昏迷水平的反应性降低，到过度警觉和严重躁动。他们也可能经历高度痛苦的精神病症状，包括妄想和幻觉，
3、以及情绪改变。谵妄的特征往往在是否发病和发病严重程度上波动。谵妄与患者和护理人员的巨大痛苦有关。谵妄是由多种潜在原因引发的，包括急性躯体疾病、药物使用或戒断、创伤或手术。大多数病因起源于大脑之外，但原发性神经系统病因（如卒中）的谵妄也得到认可。谵妄的持续时间各不相同，大多数发作持续数天，但高达 20% 的个体的发作持续数周或数月。术语亚谵妄综合征已用于描述具有某些谵妄特征但不符合谵妄诊断的所有标准的患者。从历史上看，各种术语被用来指代在躯体疾病背景下发生的急性，全面的精神功能障碍，包括脑病，急性脑衰竭，急性混乱状态和器质性脑综合征。缺乏一致的术语对研究产生了负面影响，关于谵妄的文献与关于脑病的
4、文献几乎完全分开。尽管这两种综合征的临床特征明显重叠。此外，临床交流和编码受到不利影响，缺乏正式的谵妄标签，导致大量出院数据代表性不足。这些问题促使一个跨学科团体就命名法发表了共识声明，该声明已得到十个主要专业协会的认可，并可能有助于消除这些相互关联的州的研究和临床护理的一些障碍。该声明仅提倡使用两个术语：谵妄和急性脑病。谵妄被定义为以标准诊断系统定义的特征组合为特征的临床状态，例如精神障碍诊断和统计手册第5版（DSM-5）。急性脑病不是临床综合征;相反，它被定义为快速发展（通常在数小时至几天内）的弥漫性病理生物学过程，可能表现为谵妄，或者在意识水平严重下降的情况下，表现为昏迷。因此，急性脑病
5、是指潜在的谵妄的脑部疾病。一项综述建议将术语谵妄障碍纳入谵妄的临床表型和潜在的脑病。谵妄的DSM-5标准很广泛，这些标准也经常适用于许多其他急性神经系统疾病。因此，谵妄的研究通常在非神经系统疾病患者中进行，尽管这些发现可以推断为原发性脑损伤患者。大多数谵妄患者已经暴露于各种诱发性和诱发性危险因素，并且在给定的谵妄病例中很难确定一个特定原因。尽管在罗马时代被描述，但直到过去三四十年，谵妄才受到很少的关注。虽然对谵妄研究，以及公众对这种疾病的认识有所增加，但它们仍然远远落后于其他重要的公共卫生问题。在本入门书中，我们描述了不同人群中谵妄的流行病学，目前对谵妄病理生理学的理解，以及诊断，筛查和监测谵
6、妄的各种标准和工具。此外，我们描述了管理谵妄的方法，其对患者生活质量（QOL）的影响，并对未来的研究重点和治疗方案进行了展望。流行病学患病率估计：当使用标准诊断标准或经过验证的检测工具时，以及当研究样本代表被研究人群时，谵妄的流行病学研究可提供准确的估计值。在本研究中，我们使用提供来自符合既定报告标准的高质量研究或系统评价的数据，例如系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）清单。谵妄患病率因患者群体和环境而异。谵妄在一般医疗环境中的住院老年人中很常见，2020年对33项内科住院患者研究的荟萃分析发现，患者中总体谵妄患病率为23%。术后谵妄的患病率从接受小型择期手术的医学健康患者的低个位
7、数百分比到接受大手术的高危患者的20%不等，特别是在接受紧急手术的情况下。例如，在一项关于接受冠状动脉旁路移植术的患者谵妄风险的系统评价中，在使用诊断仪器的研究中，谵妄患病率为24%。经导管主动脉瓣置换术后术后谵妄的患病率为7.2%，其他途径为21.4%。急性卒中后谵妄常见，2019 年对 32 项研究的系统评价发现，患病率为 25%。谵妄的患病率在姑息治疗环境中也很大，2019年对42项研究的系统评价报告，社区患病率为4-12%，在医院评估的患者中为9-57%，在住院姑息治疗单位为6-74%，合并患病率为35%。另一项评价发现，在临终周，姑息治疗住院患者的谵妄患病率为59-88%。关于社区环
8、境中谵妄患病率的可用数据较少，疗养院报告的患病率为4.3-38%，而机构外的谵妄患病率可能为2%。重症监护机构的谵妄患病率很高，对北美、南美、欧洲和亚洲研究的系统评价报告称，通气和非通气重症监护病房 （ICU） 患者的合并患病率为 31.8%。在机械通气患者中，谵妄的患病率通常为50-70%。不同地区谵妄的患病率值范围很广，这反映了相关患者类型（年龄和虚弱程度不同）与诱发因素的数量和严重程度之间的相互作用。婴儿、儿童和青少年谵妄的患病率还不太清楚。来自欧洲和美国的研究报告称，在危重症儿童和青少年中，儿童和青少年谵妄的患病率估计从4%到近50%不等。在一项来自美国的研究中，超过一半的 2 岁以下
9、婴儿在病情危重时出现谵妄。同时，亚谵妄综合征的患病率差异很大，取决于所研究的人群以及使用哪种谵妄定义。然而，在北美的一项研究中，在65岁以上的住院医疗或老年服务中，近三分之二患有亚谵妄综合征。风险因素：谵妄的发病风险由易感的风险因素（即患者的背景特征）和诱发危险因素（即急性损伤、损伤或药物）决定。谵妄的风险因素包括年龄增加、认知障碍（如痴呆）或发育迟缓，虚弱，其他系统合并症（包括心血管和肾脏疾病），抑郁症或其他精神疾病，饮酒，营养状况差，以及视觉和听力障碍。总风险取决于每个人的风险因素数量，以及在适用的情况下，其严重程度;例如，虚弱通常包括许多危险因素，与谵妄风险密切相关。并且认知障碍的程度，
10、显示出与谵妄风险的强烈线性关联。此外，神经影像学研究表明，脑萎缩和/或白质疾病增加的个体，谵妄的风险可能更高。遗传学研究尚未确定与谵妄风险相关的一致候选基因，这些研究很少且动力不足。谵妄的诱发因素包括各种不同类型的刺激，包括急性躯体疾病（如脓毒症、低血糖、中风和肝功能衰竭）、创伤（如骨折或头部受伤）、手术、脱水和心理压力。通常，患者中存在一种以上的诱发因素。此外，药物使用和戒断以及药物变化与谵妄有关。值得注意的是，苯二氮卓类药物、二氢吡啶类药物（L型钙通道阻滞剂通常用于治疗高血压）、抗组胺药和阿片类药物可能传达谵妄的最高风险，尽管疼痛管理不充分本身可能是一个危险因素。然而，止痛药、疼痛管理和谵
11、妄风险之间的确切关系尚不清楚。除常见的病前病变因素外，还存在与卫生保健环境相关的特定因素，如机械通气，是医院获得性谵妄的危险因素（图1）。其中许多因素可能在不同的卫生保健环境中共存。图1：谵妄的危险因素。预测模型：谵妄的危险因素已结合在不同人群的谵妄预测模型中，例如在接受心脏或整形外科手术的患者或老年患者（65岁）中。然而，现有的谵妄预测模型使用不同的谵妄识别方法和不同的危险因素，所以需要进行模型校准。2018年对一般情况下老年住院患者预测模型的系统综述得出结论，现有模型没有足够的预测能力。在ICU中，PRE-DELIRIC模型基于 ICU 入院后 24 小时内发现的 10 个危险因素（年龄、
12、APACHE-II 评分、入院组、昏迷、感染、代谢性酸中毒、镇静剂和吗啡的使用、尿素浓度和紧急入院），预测在入院后 ICU 后的前 24 小时内谵妄的发病概率，接受者操作曲线以下区域为 0.87 （95% CI 0.850.89）。PRE-DELIRIC模型在临床队列中表现出优异的表现，包括在立陶宛，苏格兰和阿根廷的研究中。研究结果：谵妄的表现以异质性为特征。不同患者谵妄的持续时间可能差异很大，大多数患者谵妄持续数天，而在许多其他患者中则持续数周或数月。持续性谵妄（即持续数周或数月）并不罕见，20% 的患者在 6 个月时出现一些谵妄症状。谵妄在综合征的特征及其严重程度方面也存在很大差异，这取决
13、于诸如神经心理学领域损伤水平（定向，唤醒水平，注意力，记忆，理解和警惕性），精神病特征和情绪障碍以及持续时间等参数。谵妄与多种不良结局独立相关，包括出院后死亡率增加以及新的机构再入院和痴呆。预测较差结局的谵妄特征包括年龄较大、虚弱、低活性亚型、谵妄持续时间和谵妄严重程度。持续性谵妄，即使部分恢复，也与不良结局密切相关。谵妄是新发痴呆和现有痴呆恶化的公认危险因素。例如，在一项针对85岁的人的，为期10年的大型前瞻性人群研究中，谵妄与新发痴呆（OR 8.7;95% CI 2.1-35）和痴呆严重程度加速（OR 3.1;95% CI 1.5-6.3）密切相关。在一项针对 23 项研究的荟萃分析中证实
14、了谵妄与内科和外科人群中长期认知能力下降风险之间的关系，该研究报告的估计效应量（Hedgesg）为 0.45（95% CI 0.340.57）。发病机制/病理生理学谵妄发病机制研究框架：由于谵妄的病因与几种不同的因素有关，包括脓毒症、骨折、手术、药物变化、低血糖和肝功能衰竭，因此谵妄发病机制涉及不同的神经生物学机制或它们的组合。有必要在不同的患者群体和临床环境中解开这些机制。然而，鉴于多种病因因素可能导致患者的谵妄，几种神经生物学机制也可能相互作用，以产生观察到的综合征，并且仍然难以根据不同的病因或不同的神经生物学机制对谵妄进行分类。尽管如此，在缺氧、低血糖的人体研究中，单一病因（即涉及单一致
15、病因素）的谵妄已被证明和胆碱能拮抗作用相关。尽管谵妄的发病存在异质性，但也有研究人员指出，不同的病因导致共同的致病途径，最终产生谵妄。然而，目前缺乏这种单一途径的证据。尽管采用术语谵妄在强调其对患者结局的重要性方面很有价值，但在研究疾病的潜在神经生物学学时，将所有类型的谵妄混为一谈可能不如根据病因因素（即潜在的急性病理生理学破坏或导致谵妄的诱发因素）将谵妄综合征分裂成不同的亚型有用。在临床研究中，解开多种触发因素和过程（如缺氧，炎症和镇静）的贡献是可能的，但程度有限。因此，对相对纯病因的动物模型进行研究，对于强烈预测哪些生物因素在超过关键阈值和引发谵妄方面具有致病作用非常重要。尽管如此，在不同
16、病因的谵妄之间寻求趋同仍然很重要，我们在这里采用这两种方法。由于很难无可争议地证明在小鼠和大鼠等实验动物中存在谵妄，因此必须务实：谵妄研究的动物模型的目的必须是，证明脑功能缺陷，类似于在谵妄患者中观察到的症状（真实有效性），并且这些缺陷应源于类似于临床刺激的实验操作（例如败血症，骨折和感染）在人类中产生谵妄的那样（构造有效性）。如果满足这些标准，那么动物模型可用于阐明哪些细胞和分子变化可能在诱导观察到的脑功能障碍方面具有因果作用。在本节中，我们的目标是整合来自人类和动物模型研究的数据，以创建一个基于证据的谵妄病理生理学概念框架。退行性变大脑的脆弱性：潜在易感性和叠加的急性应激源之间的相互作用，是研究谵妄病理生理学的关键。虽然主要的急性应激源（如颅脑外伤、中风和脓毒性休克）可引发谵妄，但在对于个体的研究中，诱发因素（如老年、虚弱和现有的认知障碍）也会显著增加谵妄的风险。既往认知障碍是一个进行性危险因素：随着基线认知的降低，谵
