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1、第八章第八章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs第一页，共七十一页。概述概述炎症炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种根机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种根本病理过程本病理过程;是机体对感染的一种防御机制是机体对感染的一种防御机制;炎症主要表现为红肿、疼痛等。炎症主要表现为红肿、疼痛等。治疗：治疗：甾体抗炎药糖皮质激素类甾体抗炎药糖皮质激素类非甾体抗炎药非甾体抗炎药第二页，共七十一页。保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点5060年代发现非甾体抗炎药的作用机
2、理：抑制环氧合酶cycloxygenase，COX，阻断前列腺素Prostaglandins，PG的生物合成。70年代初开发了一批COX-2选择性较强的非甾体抗炎药物，但在应用过程中，其平安性也越来越受到人们的关注90年代LOREM IPSUM DOLORLOREM IPSUM DOLOR非甾体抗炎药的开展非甾体抗炎药的开展第三页，共七十一页。第一第一节节 非甾体抗炎非甾体抗炎药药的作用机制的作用机制Mechanism of Action for NSAIDs第四页，共七十一页。一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质The Metabolism of AA and I
3、nflammatory Mediator当当细细胞膜受刺激胞膜受刺激时时，由磷脂，由磷脂酶酶A2和磷脂和磷脂酶酶C催化催化细细胞膜磷脂水解胞膜磷脂水解释释放花生四放花生四烯烯酸酸(arachidonic acid，AA)花生四花生四烯烯酸酸经经两条途径完成生物两条途径完成生物转转化化 在在环环氧合氧合酶酶COX催化下，氧化代催化下，氧化代谢谢成前列腺素成前列腺素PG和和血栓素血栓素TX等；等；在脂氧合在脂氧合酶酶Lipoxygenase，LOX催化下生成白三催化下生成白三烯烯Leukotrienes，LT。这这些代些代谢产谢产物物对对炎症的炎症的发发生开展起着重要作用。生开展起着重要作用。第五
4、页，共七十一页。第六页，共七十一页。1前列腺素前列腺素(PG)天然存在的一天然存在的一类类含有含有20个碳原子的不个碳原子的不饱饱和脂肪酸，分子中有和脂肪酸，分子中有一个五元一个五元环环和两条和两条侧链侧链。按五元。按五元环环上取代基上取代基团团和双和双键键位置的位置的不同，可分不同，可分为为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种等九种;具广泛而复具广泛而复杂杂的生物活性，其中的生物活性，其中PGE2、PGI2和和PGD2具具较较强强的血管的血管扩张扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质质的致炎作用，促的致炎作用
5、，促进进炎症开展炎症开展;PGE2还还是最是最强强的致的致热热物物质质之一，引起体温升高。之一，引起体温升高。第七页，共七十一页。2.白三白三烯烯(LT)一一类类含含20个碳原子个碳原子羟羟基酸的基酸的总总称，可分称，可分为为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。等。调节调节白白细细胞功能，胞功能，LTC4、LTD4和和LTE4可增加血管的通透性，促可增加血管的通透性，促进进血血浆浆渗出而渗出而导导致水致水肿肿；LTB4是目前所知最是目前所知最强强的白的白细细胞胞趋趋化因子，会化因子，会引起炎症部位白引起炎症部位白细细胞的聚集，加重炎症病症。胞的聚集，加重炎症病症。此外，在此外，在5-LO
6、X催化下花生四催化下花生四烯烯酸酸经经代代谢谢可生成可生成5-过过氧化氧化氢氢二十二十碳碳-四四烯烯酸酸5-HPETE，再，再经经系列代系列代谢谢生成白三生成白三烯烯。第八页，共七十一页。二、非甾体抗炎药的作用靶点二、非甾体抗炎药的作用靶点Target of NSAIDsp与炎症介质生成相关的酶与炎症介质生成相关的酶:pCOXpLOXp目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这两目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而到达抗炎种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而到达抗炎作用。作用。第九页，共七十一页。1环氧合酶环氧合酶Cyclox
7、ygenase，COXCOX存在于哺乳存在于哺乳动动物物细细胞内胞内质质网内，具有很高的活性网内，具有很高的活性;1989年年,发现发现COX的同工的同工酶酶COX-2，它和，它和“经经典的典的COX-1一一样样，能将能将AA氧化成氧化成PGG2并并转转化成化成PGH2，但二者的其他功能有，但二者的其他功能有较较大大的差异的差异;COX-1和和COX-2在在结结构和序列构和序列长长度上十分相似，度上十分相似，COX-1催化催化位点的关位点的关键键氨基酸残基在氨基酸残基在COX-2中也同中也同样样存在。存在。第十页，共七十一页。pCOX-1和和COX-2的主要区的主要区别别是生理功能不同。是生理
8、功能不同。pCOX-1:原生型原生型酶酶，在正常状，在正常状态态下存在于胃下存在于胃肠肠道、道、肾脏肾脏等部位，促等部位，促进进生理性生理性PGs的合成，的合成，调节调节正常正常组织细组织细胞的生理活胞的生理活动动;pCOX-2:同工同工酶酶，诱诱生型生型酶酶，在正常，在正常组织细组织细胞内活性极低，当受炎症胞内活性极低，当受炎症等刺激等刺激时时，其在炎症，其在炎症细细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量含量增加，增加，导导致炎症反响和致炎症反响和组织损伤组织损伤。p临临床常用的床常用的绝绝大多数非甾体抗炎大多数非甾体抗炎药药可抑制可抑制COX-1，引起胃
9、，引起胃肠肠道道溃疡溃疡;对对COX-2的的选择选择性抑制有望消除由于性抑制有望消除由于对对COX-1的抑制而的抑制而产产生的胃生的胃肠肠道道损伤损伤等副作用。等副作用。第十一页，共七十一页。2.脂氧合脂氧合酶酶Lipoxygenase，LOX 花生四花生四烯烯酸的另一条代酸的另一条代谢谢途径是途径是经经5-脂氧合脂氧合酶酶催化生成白三催化生成白三烯烯;白三白三烯类烯类化合物也是一化合物也是一类类炎症介炎症介质质，其中，其中LTC4、LTD4、LTE4是是过过敏性慢反响物敏性慢反响物质质的主要成分，能增加血管通透性，的主要成分，能增加血管通透性，促促进进血血浆浆渗出。渗出。第十二页，共七十一页
10、。COX和和5-LOX催化的代催化的代谢产谢产物存在一定平衡制物存在一定平衡制约约;设计对环设计对环氧合氧合酶酶和脂氧合和脂氧合酶酶双重抑制双重抑制剂剂，有望提高，有望提高疗疗效，防止效，防止COX抑制抑制剂剂引引发发的副作用的副作用;开开发发具双重阻断作用的抑制具双重阻断作用的抑制剂剂是目前抗炎是目前抗炎药药研究的研究的热热点方向之一。点方向之一。第十三页，共七十一页。第二第二节节 解解热镇热镇痛痛药药Antipyretic Analgesics第十四页，共七十一页。解热镇痛药解热镇痛药:作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常而不影响
11、正常人的体温。体温降至正常而不影响正常人的体温。对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛慢性钝痛效果较好，而对效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效绞痛无效。化学结构化学结构:苯胺类苯胺类、水杨酸类水杨酸类、吡唑酮类吡唑酮类除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。第十五页，共七十一页。乙乙酰酰苯苯胺胺，俗俗称称退退热热冰冰，1886年年，用用于于解解热热镇镇痛痛,毒毒性性较较大大，被被淘汰。淘汰。具解热镇痛，但毒性大具解热镇痛，但毒性大非那
12、西汀非那西汀Phenacetin，解热镇痛，解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，致癌作作用增强，曾广泛用于临床，致癌作用等，各国先后废除，我国用等，各国先后废除，我国1983年淘年淘汰。汰。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚Paracetamol，扑热息痛，扑热息痛,毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛和退烧和退烧一、苯胺一、苯胺类类Anilines第十六页，共七十一页。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚Paracetamol化学名化学名:N-(4-羟羟基苯基基苯基)-乙乙酰酰胺，又名扑胺，又名扑热热息痛。息痛。临临床用途床用途:u解解热镇热镇痛，尤其适用于痛，尤其适用于对对
13、阿司匹林敏感的个体阿司匹林敏感的个体;u多种抗感冒复方制多种抗感冒复方制剂剂的活性成分。的活性成分。第十七页，共七十一页。弱酸性，在空气中弱酸性，在空气中稳稳定，水溶液的定，水溶液的稳稳定性与溶液的定性与溶液的pH有有关关pH 6时时最最稳稳定，半衰期可达定，半衰期可达21.8年年25在酸及碱性条件下，在酸及碱性条件下，稳稳定性定性较较差差在潮湿的条件下易水解成在潮湿的条件下易水解成对对氨基酚，氨基酚，进进一步一步发发生氧化降解，生氧化降解，生成生成亚亚胺胺醌醌，颜颜色逐色逐渐变渐变深，在深，在贮贮存及制存及制剂过剂过程要特程要特别别注意。注意。第十八页，共七十一页。对乙酰氨基酚的合对乙酰氨基
14、酚的合 成成:方法一方法一方法二方法二方法三方法三第十九页，共七十一页。第二十页，共七十一页。二、水二、水杨杨酸酸类类Salicylic acids水水杨杨酸酸Salicylic acid,人人类类最早使用的最早使用的药药物之一物之一;酸性酸性较较强强pKa 3.0，胃，胃肠肠道刺激性道刺激性较较大大;1859年年,首次合成乙首次合成乙酰酰水水杨杨酸，酸，1899年年应应用于用于临临床，命名床，命名为为阿司匹林阿司匹林Aspirin;阿司匹林呈弱酸性，解阿司匹林呈弱酸性，解热镇热镇痛作用比水痛作用比水杨杨酸酸钠钠强强，副作用相，副作用相对较对较少，但少，但大大剂剂量或量或长长期使用仍期使用仍对
15、对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。水水杨杨酸酸 阿司匹林阿司匹林 第二十一页，共七十一页。阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物降低降低对胃肠道的刺激性对胃肠道的刺激性第二十二页，共七十一页。阿司匹林阿司匹林Aspirin化学名化学名:2-乙乙酰酰氧基苯甲酸氧基苯甲酸,又称乙又称乙酰酰水水杨杨酸酸pKa 3.5不不稳稳定性：遇湿易水解成水定性：遇湿易水解成水杨杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐渐变为变为淡黄、淡黄、红红棕甚至深棕色。碱、光棕甚至深棕色。碱、光线线、高温、微量金属离子均可促、高
16、温、微量金属离子均可促进进该该氧化反响。氧化反响。第二十三页，共七十一页。Aspirin的分解过程的分解过程第二十四页，共七十一页。合成路线合成路线:副反响副反响:乙酰水杨酸酐，含量超过乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%W/W可引起过敏反可引起过敏反响，应控制在此限量以下。响，应控制在此限量以下。第二十五页，共七十一页。Aspirin的代的代 谢谢 途途 径径:第二十六页，共七十一页。用用 途途:具具较较强强的解的解热镇热镇痛和抗炎、抗痛和抗炎、抗风风湿作用。用于感冒湿作用。用于感冒发烧发烧、头头痛、牙痛、神痛、牙痛、神经经痛、肌肉痛和痛痛、肌肉痛和痛经经等，是等，是风风湿及活湿及活动动型型风风湿性关湿性关节节炎的首炎的首选药选药物物;LOX不可逆抑制不可逆抑制剂剂，结结构中的乙构中的乙酰酰基能使基能使LOX活性中心的活性中心的丝丝氨酸乙氨酸乙酰酰化，化，从而阻断从而阻断酶酶的催化作用，抑制的催化作用，抑制PG的生物合成的生物合成;抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具有的合成，具有强强效的抗血小板聚集作用，可效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系用于心血管系统统疾病的疾
