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1、中药制剂的检查中药制剂的检查制剂通则检查制剂通则检查一般杂质检查一般杂质检查特殊杂质检查特殊杂质检查微生物限度检查微生物限度检查第一节第一节 中药制剂中的杂质检查中药制剂中的杂质检查一、杂质及其来源一、杂质及其来源 中中药药制制剂剂评评价价：首首先先是是效效力力及及其其副副作作用用；其其次次是是所所含含杂杂质质的的程度及其影响。程度及其影响。杂质来源：杂质来源：一是由中药材原料中带入；一是由中药材原料中带入；二是在生产制备过程中引入；二是在生产制备过程中引入；三是贮存过程中，制剂的理化性质改变而产生三是贮存过程中，制剂的理化性质改变而产生杂质的分类：一般杂质，检查方法均在药典附录中加以规定。杂
2、质的分类：一般杂质，检查方法均在药典附录中加以规定。特殊杂质，在药典中列入个别制剂的检查项下。特殊杂质，在药典中列入个别制剂的检查项下。杂质（杂质（forin、impurities）是指：是指：1.有毒副作用的物质有毒副作用的物质 2.本本身身无无毒毒副副作作用用，但但影影响响药药物物的的稳定性和疗效的物质稳定性和疗效的物质 3.本身无毒副作用，也不影响药物本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质管理的物质 1.一般杂质（general impurities）：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等
3、。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。2.特殊杂质（special impurities）：指某制剂的生产或贮藏过程中，根据其来源、生产工艺和药品的性质可能引入的杂质。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。99x：85中中国国药药典典（1995年年版版）中中规规定定的的一一般般杂杂质质检检查查中中不不包包括括的的项项目目是是 A.硫酸盐检查 B.氯化物检查 C.溶出度检查 D.重金属检查 E.砷盐检查 二、杂质的限量检查二、杂质的限量检查 指指药药物物中中允允许许杂杂质质存存在在的的最最大大量量，通通常常用用百百分分之之几几或或百百万万分分之之几几（ppm）来表示。来表示
4、。量量药药药典中规定的杂质检查均为限量药典中规定的杂质检查均为限量(或限度或限度)检查检查(Limit Test)Limit Test)，(LmitLmit杂质量杂质量 杂质限量杂质限量 杂质量杂质量药品合格药品合格药品不合格药品不合格限量检查限量检查：取一定量与被检杂质相同的纯取一定量与被检杂质相同的纯物质或其它对照品配制成标准溶物质或其它对照品配制成标准溶液，与一定量供试药物的溶液，液，与一定量供试药物的溶液，在相同处理条件下，比较反应结在相同处理条件下，比较反应结果，从而确定杂质限量是否超过果，从而确定杂质限量是否超过规定。规定。二、药物的杂质检查法二、药物的杂质检查法 1.对照法 限量
5、检查法（Limit Test）供试品供试品供试品溶液供试品溶液对照品对照品对照品溶液对照品溶液同一条件下反应同一条件下反应颜色颜色浑浊浑浊色斑色斑比色比色比浊比浊比较色斑比较色斑 2.灵敏度法 系系指指在在供供试试品品溶溶液液中中加加入入试试剂剂，在在一一定定反反应应条条件件下下，不不得得有有正正反反应应出出现。现。特点特点：不需对照物质：不需对照物质 特点特点：不需知道杂质的准确含量：不需知道杂质的准确含量 3.比较法 含量测定法：测定杂质的绝对含量测定法：测定杂质的绝对含量，如测定吸收度、含量，如测定吸收度、pH值等。值等。特点：特点：准确测定杂质的量，不需准确测定杂质的量，不需对照品对照
6、品 三、三、杂质限量的计算杂质限量的计算97：71检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为 A.0.20g B.2.0g C0.020g D.1.0g E.0.10g已知：c1 g/ml1106 g/mlV2ml L0.0001%96：79检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？A.0.2ml B.0.4ml C2mlD.1ml E.20ml第二节第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法一、一般杂质检查规则一、一般杂质
7、检查规则 药品检验操作标准药品检验操作标准规定：规定：1.遵循平行操作原则遵循平行操作原则（1）仪器的配对性）仪器的配对性 如纳氏比色如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致大小要一致（2）对照品与供试品的同步操作）对照品与供试品的同步操作 2.正确的取样及供试品的称量范围正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过不超过2%，1g不超过不超过1%3.正确的比色、比浊方法正确的比色、比浊方法 4.检查结果不符合规定或在限度边检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二缘时应对供试管和对
8、照管各复查二份份 二、重金属检查法二、重金属检查法 重金属指在实验条件下能与重金属指在实验条件下能与S2-作用作用的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、铋、锑等。锡、铋、锑等。以铅为代表以铅为代表中国药典（2005年版）共收载四法标准铅溶液的制备标准铅溶液的制备 称取硝酸铅称取硝酸铅0.1600.160g g，置置10001000mlml量瓶中，加硝酸量瓶中，加硝酸5 5mlml与水与水5050mlml溶解后，用水稀释至刻溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液临用前，精密量取贮备液lOmllOml，置，置lOOm
9、llOOml量瓶中，量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得加水稀释至刻度，摇匀，即得(每每1 1mlml相当于相当于lOuglOug的的PbPb)。配制与配制与贮贮存用的玻璃容器均不得含存用的玻璃容器均不得含铅铅。在在酸性酸性溶液中检查重金属，以溶液中检查重金属，以硫代乙酰胺硫代乙酰胺作为显色剂；作为显色剂；凡溶于碱不溶于稀酸的药物，均在凡溶于碱不溶于稀酸的药物，均在碱性碱性溶液中以溶液中以硫化硫化钠钠试液作为显色剂。试液作为显色剂。（一）第一法 硫代乙酰胺法1.原理 对照法 适用：供试品不经有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属检查。药物溶于水、稀酸和乙醇。除除方方法法：取取2525mlml纳纳氏氏
10、比比色色管管两两支支，甲甲管管中中加加一一定定量量标标准准铅铅溶溶液液与与醋醋酸酸盐盐缓缓冲冲液液(pH3.5)2mlpH3.5)2ml后后，加加水水或或该该药药品品项项下下规规定定的的溶溶剂剂稀稀释释成成2525mlml，乙乙管管中中加加入入该该药药品品项项下下规规定定的的方方法法制制成成的的供供试试液液2525mlml；若若供供试试液液带带颜颜色色，可可在在甲甲管管中中滴滴加加少少量量的的稀稀焦焦糖糖溶溶液液或或其其他他无无干干扰扰的的有有色色溶溶液液，使使之之与与乙乙管管一一致致；再再在在甲甲乙乙两两管管中中分分别别加加硫硫代代乙乙酰酰胺胺试试液液各各2 2mlml，摇摇匀匀，放放置置2
11、 2分分钟钟，同同置置白白纸纸上上，自自上上向向下下透透视视，乙乙管中管中显显出的出的颜颜色与甲管比色与甲管比较较，不得更深。，不得更深。2.测定条件 （1）用硝酸铅配制标准铅贮备液用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止（加硝酸防止Pb2+水解），水解），标准铅溶液标准铅溶液临用前稀释临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液而成，标准硝酸铅溶液10 g Pb2+/mL，适宜比色范围为适宜比色范围为27ml溶溶液中含液中含1020 g的的Pb2+。（2）酸度影响 本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。（3）显色剂：从ChP（1990）开始改用硫代乙酰胺做显色剂 （1）供试品如有色，
12、需经处理后方可检查。A.外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。B.内消色法 倍量法 C.改用第四法，微孔滤膜过滤法3.干扰及排除（2）若供试品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加 入 抗 坏 血 酸 或 盐 酸 羟 胺（0.51.0g）还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰（3）若供试品为铁盐，Fe3+在盐酸中生成HFeCl ，用乙醚提取除去，剩余微量铁在氨碱性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法检查（4）若供试品本身能生成不溶性硫化物时，可加入掩蔽剂消除干扰。如ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检查（二）第二法 炽灼残渣法
13、适用于供试品需炽灼破坏，不溶于水、稀酸、乙醇及碱或能与重金属离子形成配合物的有机药物（含芳环、杂环）500600炽灼后的残渣，经处理后，依第一法检查。1.原理 对照法2.操作方法 含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）炽灼温度：500600加硝酸的作用与处理（三）第三法 硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物中的重金属 1.原理 对照法 2.测定条件（1）NaOH碱性条件下（2）显色剂：硫化钠（临用时新配）（四）第四法 微孔滤膜法 适用于限量低（含25g）的重金属杂质及有色供试液的检查。依第一法检查，结果以微孔滤膜过滤后比较
14、色斑深浅，确定重金属是否超过限量。USPUSP（2424）检查重金属时，主要使检查重金属时，主要使用硫代乙酰胺，特殊情况也用硫化氢试用硫代乙酰胺，特殊情况也用硫化氢试液显色。检查时，除用供试管、对照管，液显色。检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管，还规定用监控管，三管同法检查三管同法检查。我国我国药品检验操作标准药品检验操作标准中规定，中规定，检查新产品中重金属时，应用该法检查新产品中重金属时，应用该法。97：78重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（B）A.1.5 B.3.5 C7.5D.9.5 E.11.595：84微孔滤膜法是用来检查（C）A.氯化物 B.砷盐C.重
15、金属 D.硫化物E.氰化物例例1.中国药典(2000年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是（BC）A.硫化氢试液 B.硫代乙酰胺试液 C.硫化钠试液 D.氰化钾试液 E.硫氰酸铵试液例2.能溶于水或稀酸的药物进行重金属检查时，适宜的条件是（C）A.用硫代乙酰胺为标准对照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D.用硫化钠为试液E.结果需在黑色背景下观察 例3.不溶于稀酸而溶于碱的药物，欲进行重金属检查，应采用中国药典上收载的重金属检查的哪种方法（C）A.一法B.二法C.三法D.四法E.以上都不对三、砷盐检查法三、砷盐检查法 中国药典：古蔡氏法 二乙基二硫代氨基甲酸银
16、法（Ag-DDC法）标准砷溶液的制备标准砷溶液的制备 称取三氧化二砷称取三氧化二砷0.1320.132g g，置置10001000mlml量瓶中，加量瓶中，加2020氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液5 5mlml溶解后，用溶解后，用适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸1010mlml，用水稀释至刻用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液临用前，精密量取贮备液1010mlml，置置10001000mlml量瓶中，量瓶中，加稀硫酸加稀硫酸1010mlml，用水稀释至刻度，摇匀，即得用水稀释至刻度，摇匀，即得(每每lmllml相当于相当于1 1ugug的的AsAs)。遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较，颜色不得更深。1.原理 对照法（一）古蔡氏法 ChP（2005）、BP（1998）2.操作方法（1）标准砷斑用2ml（1gAs/ml）标准砷溶液制备（2）供试品需经有机破坏，则标准砷）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作溶液应平行操作3.测定条件（1）标准砷溶液临用新配，1gAs/ml。（2）
