第第2章章药药物代物代谢动谢动力学力学Chapter 2 Pharmacokinetics第1页，共88页本章内容本章内容n第第1 1节节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运n第第2 2节节 药物的体内过程药物的体内过程n第第3 3节节 房室模型房室模型n第第4 4节节 药物消除动力学药物消除动力学n第第5 5节节 药物体内的时量关系药物体内的时量关系n第第6 6节节 药物代谢动力学参数药物代谢动力学参数n第第7 7节节 药物剂量的设计与优化药物剂量的设计与优化第2页，共88页目的要求】n1 1掌握机体对药物吸收、分布、代谢、排泄掌握机体对药物吸收、分布、代谢、排泄的基本规律；掌握药代动力学一些基本参数的基本规律；掌握药代动力学一些基本参数的含义；的含义；n2 2熟悉药物跨膜转运的类型、特点及影响因熟悉药物跨膜转运的类型、特点及影响因素；熟悉药代动力学时量曲线及多次给药时素；熟悉药代动力学时量曲线及多次给药时血药浓度的变化；血药浓度的变化；n3 3了解房室模型、维持剂量了解房室模型、维持剂量第3页，共88页药物代谢动力学药物代谢动力学(药动学药动学)l研究药物的体内过程研究药物的体内过程(吸收吸收、分布分布、转化转化、排排泄泄),),并运用数学原理和方法阐述药物在体内的并运用数学原理和方法阐述药物在体内的量变规律。
量变规律l研究机体对药物的作用（机体如何对药物进行处研究机体对药物的作用（机体如何对药物进行处理）l研究血液药物浓度随时间的变化规律研究血液药物浓度随时间的变化规律第4页，共88页药物的体内处置过程第5页，共88页Analysis of the Reasons for Failure（Drug research and development）第6页，共88页药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式n被动转运：被动转运：简单扩散简单扩散 滤过滤过 易化扩散易化扩散n主动转运主动转运n滤过滤过n简单扩散简单扩散n载体转运：载体转运：主动转运主动转运 易化扩散易化扩散第7页，共88页简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散药物跨膜转运方式药物跨膜转运方式第8页，共88页药物跨膜转运方式易化扩散易化扩散主动转运主动转运简单扩散简单扩散跨膜扩散跨膜扩散滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散被动转运被动转运第9页，共88页一）简单扩散（一）简单扩散(simple diffusion)l顺梯度差：高顺梯度差：高 -低低l浓度相等时，扩散停止；浓度相等时，扩散停止；l不消耗能量；不消耗能量；l无竞争抑制；无竞争抑制；l受药物脂溶性、极性、分子量、解离度影响。
受药物脂溶性、极性、分子量、解离度影响l离子障离子障（ion trapping）：分子状态分子状态(非解离型非解离型)药物疏水亲脂药物疏水亲脂,易通过细胞膜易通过细胞膜;而离子型药物极性高而离子型药物极性高,不易通过细胞膜脂质层不易通过细胞膜脂质层第10页，共88页根据根据 Handerson-Hasselbach 公式：公式：弱酸性药物：弱酸性药物：弱碱性药物：弱碱性药物：HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pHlglgA-HA10pH-pKaA-HA=离子型离子型非离子型非离子型pH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pHlglgBBH+10pKa-pHBH+=BpH=pKaBH+=B第11页，共88页一）简单扩散（一）简单扩散（simple diffusionsimple diffusion）l绝大多数药物为弱酸绝大多数药物为弱酸/弱碱弱碱,体内不同程度解离体内不同程度解离l当当pKapKa与与pHpH的差值以数学值增减时，离子型与非离子型的差值以数学值增减时，离子型与非离子型浓度的比值以指数值相应变化浓度的比值以指数值相应变化l胃液胃液 pH 0.9-1.5pH 0.9-1.5，弱酸性药物易吸收；弱酸性药物易吸收；l肠液肠液 pH 5-8pH 5-8，弱酸和弱碱性药物均可吸收；，弱酸和弱碱性药物均可吸收；l尿尿 pH 5.5-8pH 5.5-8，碱化尿液酸性药物重吸收碱化尿液酸性药物重吸收,排泄排泄,如如苯巴比妥（苯巴比妥（pKa=7.4pKa=7.4）。
第12页，共88页二）滤过（二）滤过（filtrationfiltration）n分子量小的水溶性物质在流体静压或渗分子量小的水溶性物质在流体静压或渗透压的作用下，通过膜孔由膜的一侧转透压的作用下，通过膜孔由膜的一侧转运到另一侧，如肾小球滤过运到另一侧，如肾小球滤过第13页，共88页三）载体转运（三）载体转运（carrier-mediated transportcarrier-mediated transport）1 1）需要载体）需要载体 2 2）特异性（选择性）特异性（选择性）3 3）饱和性）饱和性 4 4）竞争性）竞争性 易化扩散：易化扩散：顺梯度差，不耗能如顺梯度差，不耗能如VitBVitB1212主动转运：主动转运：逆梯度差，耗能如肾小管分泌逆梯度差，耗能如肾小管分泌第14页，共88页第第2 2节节 药物的体内过程药物的体内过程l吸收（吸收（absorptionabsorption）指药物自给药部位进）指药物自给药部位进入血液循环的过程入血液循环的过程 liviv不存在吸收相不存在吸收相l吸收快吸收快 显效快显效快(急症急症)l吸收多吸收多 作用强作用强l给药途径不同给药途径不同吸收过程与特点也不同吸收过程与特点也不同第15页，共88页。
一）胃肠道给药（一）胃肠道给药1.1.口服口服（per os，po）:l吸收方式：吸收方式：简单扩散简单扩散l吸收部位：吸收部位：主要在小肠吸收，少数弱酸主要在小肠吸收，少数弱酸性药在胃吸收性药在胃吸收l影响因素：影响因素：饮水量，是否空腹，胃肠蠕饮水量，是否空腹，胃肠蠕动度及动度及pHpH，药物颗粒大小，胃肠道内容药物颗粒大小，胃肠道内容物的理化性质等物的理化性质等第16页，共88页胃肠道各部位的吸收面积胃肠道各部位的吸收面积(m2)l口腔口腔 0.5-l.0l直肠直肠 0.02l胃胃 0.1-0.2l小肠小肠 100l大肠大肠 0.04-0.07第17页，共88页口服吸收特点：口服吸收特点：l首关消除首关消除(first pass elimination)首关效应首关效应(first pass effect)：从胃肠道吸收进入门静脉系统的药物，在到达全从胃肠道吸收进入门静脉系统的药物，在到达全身血循环之前首先经肝脏代谢灭活，使进入体循环药身血循环之前首先经肝脏代谢灭活，使进入体循环药量量、药效、药效important2.2.舌下给药舌下给药:几无首关消除几无首关消除3.3.直肠给药直肠给药:在很大程度上避免首关消除。
在很大程度上避免首关消除第18页，共88页二二)胃肠道外给药胃肠道外给药1.1.注射给药注射给药静脉注射静脉注射(intravenousintravenous，iv):iv):起效迅速起效迅速肌肉注射肌肉注射(intramuscularintramuscular，im):im):可用较大剂量可用较大剂量皮下注射皮下注射(subcutaneoussubcutaneous，sc):sc):慢，刺激致痛慢，刺激致痛2.2.吸入给药吸入给药:肺泡表面积大肺泡表面积大(100-200m(100-200m2 2),),血流血流丰富丰富3.3.局部用药：在皮肤粘膜局部用药产生局部作局部用药：在皮肤粘膜局部用药产生局部作用用4.4.舌下给药舌下给药第19页，共88页药物的分布及影响因素药物的分布及影响因素l药物从血循环到达机体各部位和组织的药物从血循环到达机体各部位和组织的过程过程(或进入细胞间液和细胞内液的过程）或进入细胞间液和细胞内液的过程）l特点：特点：不均匀、不同步不均匀、不同步l影响因素：影响因素：第20页，共88页影响药物分布的因素影响药物分布的因素：1.1.血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：概念、特点概念、特点2.2.局部器官血流量：局部器官血流量：分布速度，再分布分布速度，再分布3.3.药物与组织细胞的亲和力药物与组织细胞的亲和力:脂溶性药物与脂肪；四环素与骨骼、牙齿脂溶性药物与脂肪；四环素与骨骼、牙齿4.4.体液体液pHpH和药物理化性质和药物理化性质5.5.体内屏障体内屏障:血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障第21页，共88页。
1 1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l概念：概念：药物与血浆蛋白结合的程度，即血中药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数与蛋白结合的药物占总药量的百分数l药物与血浆蛋白结合符合公式：药物与血浆蛋白结合符合公式：D+P DP DP DP D DP PT KD+Dl决定因素：决定因素：游离型药物浓度游离型药物浓度D、血浆蛋白量血浆蛋白量PT、药物与蛋白亲和力即解离常数药物与蛋白亲和力即解离常数KDKD第22页，共88页药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点1.1.可逆性，结合量与可逆性，结合量与DD、PT和和K KD D 有关；有关；2.2.DPDP分子变大，不易通过生物膜，活性暂时消失，分子变大，不易通过生物膜，活性暂时消失，药物在血液中的暂存形式；药物在血液中的暂存形式；3.3.饱和性，结合位点有限饱和性，结合位点有限4.4.非特异性、竞争性：非特异性、竞争性：药物之间或与内源性产物药物之间或与内源性产物5.5.结合率高的药物消除慢，作用时间长结合率高的药物消除慢，作用时间长6.6.酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物与酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物与1 1-酸性糖酸性糖蛋白结合。
蛋白结合第23页，共88页体液的体液的pHpH值值 和和 药物的解离度药物的解离度cellPH7.0细胞间液细胞间液pH7.4cell弱碱性药弱碱性药弱酸性药弱酸性药血液血液 pHpH：？：？cellcellcell细胞间液细胞间液pH7.4cellpH7.0cell细胞间液细胞间液pH7.4cell第24页，共88页5.5.体内屏障体内屏障（1）血脑屏障血脑屏障 (blood-brain barrier，BBB)（2）胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier)（3）血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier)第25页，共88页血血-脑屏障脑屏障 (blood-brain barrierblood-brain barrier，BBB)BBB)lP-P-糖蛋白糖蛋白(P-gp)P-gp)是是BBBBBB的重要成分，主位于脑毛细血的重要成分，主位于脑毛细血管的腔膜面上，起管的腔膜面上，起“外排泵外排泵”作用，使简单扩散进作用，使简单扩散进入脑毛细血管内皮细胞的药物泵回血液入脑毛细血管内皮细胞的药物泵回血液l目前单克隆抗体及目前单克隆抗体及P-gpP-gp抑制药的使用，可提高某些药物抑制药的使用，可提高某些药物的脑内浓度。
甘露醇、高血压、炎症可改变的脑内浓度甘露醇、高血压、炎症可改变BBBBBB通透性第26页，共88页药物的代谢药物的代谢（metabolism)生物转化生物转化（biotransformation）药物在体内发生的化学结构的变化药物在体内发生的化学结构的变化一一)代谢的结果代谢的结果：1.1.1.1.灭活：灭活：灭活：灭活：活性活性/-/-，多数药物，多数药物 2.2.活化活化:无无/低活性低活性有有/高活性高活性 3.3.理化性质改变理化性质改变:极性极性,水溶性水溶性,分子分子 有些药物不经代谢，原形排出有些药物不经代谢，原形排出第27页，共88页二）代谢的部位（二）代谢的部位 主要是肝；其次是肠（中药）、肾、肺、血主要是肝；其次是肠（中药）、肾、肺、血浆（酯酶）浆（酯酶）（三）代谢的步骤与方式（三）代谢的步。