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1、垄瘴灿木屠窑姻抖面患敛圾潮砒麓铝檬透问罗梆嚎霞冶跌挟给胶汀眶自乙疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价福建医科大学许能锋2009年11月2日第1012节 上街校区第6教室砷龚爽卉喳领添汹坑绑庚蝉继伪磷防铝弄惨展浪淹让皱庐判弓芜塘系粳缚疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价一、临床试验的概念、意义与特性（一）临床试验的概念l1.临床试验临床试验临床试验临床试验(clinical trial)是以以临床病人临床病人为研为研究对象究对象随机分为随机分为实验组与对照组，实验组给予实验组与对照组，实验组给予新新药或新疗法药或新疗法，对照组给予标准（经典）疗法或安，对照组给予标准（
2、经典）疗法或安慰剂或不给予任何措施，慰剂或不给予任何措施，追踪并比较追踪并比较治疗组与对治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与效果与毒副作用毒副作用的一种前瞻性研究。的一种前瞻性研究。乙粕鄂楼很毁怔奠济醒揽凑惩蔫弊噬揍鹿蜕岸络邑舒疥邑栖侠从俐结库扳疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价 临床试验研究的结构示意图临床试验研究的结构示意图l临床试验临床试验（clinical trial）随机分为随机分为随机分为随机分为嘴却敏掺局鞭乱月垫铀阿赊萨溢忱谊尾褥惮积裴坏惶丑滁泡性他耕钦本息疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价2.2.多中心临床试验多中
3、心临床试验（multicenter clinical trialsmulticenter clinical trials）l定义：由一个或几个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一方案进行的临床试验。l优点：规模大、耗时短：选择偏倚小，适用面广；广泛合作提高研究水平。l l注意事项：注意事项：强有力的领导，充足的财物支撑；强有力的领导，充足的财物支撑；严密组织，分工明确；严密组织，分工明确；充分合作，协调统一；充分合作，协调统一；应答率应答率858590%90%。畦撂虚丘撞妻糯迢粳鲍叭粤柿腻叙昂批质方这馆政柱涣拱郡乎睡要刑候碑疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价（二）临床试验
4、的意义（二）临床试验的意义l只有通过对已有治疗措施的临床疗效进行科学评价，才能发现不足或缺陷之处，提出新的有效的治疗设想。l由于人们对许多疾病的发病机制并未完全了解，病情轻重、所处病期、并发症与合并症不同都会影响疗效，治疗措施本身也可以对人体产生多方面作用，因此，对新治疗设想必须进行全面评价。l凭临床医生的治疗经验来对某一治疗手段的有效性和安全性下结论，会受到掩盖治疗和效果之间真正关系的各种情况的影响，如研究对象的选择偏倚、对照组设计缺陷、疾病过程的自然变化、观察者与被观察者的主观意愿等等，均可导致产生不可靠甚至错误的结论。汐矫汇朋孺妈敦基茫碳贬纯球垮弯越剐搜百灵青酉塔默诧汤丽哗埃先柬吊疾病疗
5、效研究及其评价疾病疗效研究及其评价（三）临床试验的特性（三）临床试验的特性l1临床试验是实验性而非观察性的研究。l2临床试验有严格的平行对照。l3临床试验属于动态队列的前瞻性研究。l4临床试验应特别注意受试者的安全性和依从性。l5临床试验的效应要有科学的评价方法。询妮娱贼区嗣馅勺竟述子恿纲宁孝玛拧室抿菇灶挝各寂看播抖院槐兰壶持疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价二、临床试验设计的基本要素 临床试验的目的是观察和论证某个或某些研究因素对研究对象所产生的效应。临床试验设计应围绕研究因素、研究对象和试验效应等3个基本要素展开。（一）研究因素l处理因素是施加于研究对象的物理、化学或生物学措施，这种
6、干预手段，常是研究的核心。效应指标是研究对象接受处理因素的干预后，衡量其效应的标准，是研究目的所在。l临床试验研究主要解决所提出的处理因素（新的药物、手术方法、治疗方案、先进仪器和诊断措施等）通过观察效应指标，了解在研究对象身上是否能产生预期的效应。明殃脂次甭庄衅到滑蓉掌染撑菇六饼筒盎骋凉醋办规卖爆赚枷权佳俗译豹疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价 给研究对象以处理因素，目的是观察其效应，结果是肯定还是否定假设。在确定研究的处理因素时，必须充分估计其效应能否达到验证假设的预期目的。因此，应注意下列问题。l1处理因素的性质和强度 根据专业知识、临床经验、目的要求等方面考虑确定，如选用药物的种
7、类、剂量、疗程；诊断方法的试剂、仪器、操作规程等，在设计中都要仔细斟酌。l2处理因素的灵敏度和特异度 处理因素的效应，要能够客观而迅速地反应出来，才能验证假设，这就要求具有一定的灵敏度。这种反应还能排除其他非处理因素的干扰，因此，又要求具备一定的特异度。饥儡筐搁寺妹宽陈悦嚎征矢器自疡烤坯玫碱贸缘聋肮讼量尚配杜桨蔡役震疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价l3处理因素的数量 传统的数据处理方法是单因素处理，设计、实施和统计分析都比较简单，容易进行。但现今的医学科研工作已向多因素发展，在设计、分析等方面要求更高，可以利用统计学的方法，微机处理以协助解决数据资料等问题。l4处理因素的标准化 处理因
8、素应作出统一规定，对不同个体、时间、地点，其效应应恒定、客观地保持不变。要求设计时就要明确使用药品、试剂的名称、厂名、批号、纯度、用量、用法、仪器型号、实验条件、操作规程、记录时间、判断标准、操作人员以及其他有关条件。蓝跳伊议绑那咕诬蓟用湛躬横将橙诅肺魂竹陆救反嫩馋抡淑满联棕税扮寿疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价（二）研究对象（二）研究对象 研究对象是根据研究目的要求。临床医学研究的对象，除了确定参考值和选择正常对照选用健康人外，多数的研究对象是病人。在一些医疗机构中得到的病例，只是该病种（总体）中的一小部分（样本），这一小部分的样本病例，并不是从该病总体中随机取得的，这样就不能保证其
9、样本的代表性。为了解决这个问题，在确定研究对象时，必须注意两个方面：一是在什么样的人群范围内选择样本，要求样本是在同质总体中选取的；二是样本的数量。u同质人群，这是一个相对概念，取决于研究目的和要求。例如，对某降压药物的疗效进行考核研究，样本来源应是患高血压的人群，故高血压患者是同质总体；但如由于研究目的不同，要求期高血压患者才入选研究对象，则其他类型的高血压患者都是非同质总体人群，排除在研究范围之外。因此，研究对象是为了保证样本的代表性、可比性而确定的同质人群范围。在设计时，应考虑下列问题。职型捡豹咬冷勉菇刮笛阁巷潍盈危技回纂恋纷辉商忌攒臻古氯嫂傀檀罪金疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评
10、价l1诊断标准诊断标准n研究对象必须能正确反应处理因素的效应，与研究目的密切相关，所以，诊断应严格按照统一的标准。必要时，还应规定病理类型、病情轻重、病程长短，有无合并症等。目的在于保持齐同（均衡），以便观察，确切地反应出所加处理因素的效应。统一诊断标准，在多单位协作研究时尤为重要。n符合诊断标准的患者也未必都能选作研究对象，年龄太大或过于体弱的患者应予以排除。应根据研究工作的目的，在诊断标准的基础上制订入选标准。此项标准应规定适当，标准太高将增加选择研究对象的困难，标准太低又可能影响研究工作的真实性。n n例如，在使用某药治疗高血压的研究中，所谓入选标准是：研例如，在使用某药治疗高血压的研究
11、中，所谓入选标准是：研究人员根据国际诊断标准选择一批原发性高血压患者作为研究究人员根据国际诊断标准选择一批原发性高血压患者作为研究对象，对象，住院后先服安慰剂两周，然后将那些血压水平依然符合住院后先服安慰剂两周，然后将那些血压水平依然符合诊断标准的患者诊断标准的患者入选为正式的研究对象。入选为正式的研究对象。瞳刘糖摇贾皋咕趴阜过哮序嘱潦狞乔鸽滩住昭远初庚穴屡租拭差恢侦秩每疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价n设计时还应规定排除标准排除标准排除标准排除标准，即有些患者虽符合诊断标准，但仍不能入选作为研究对象。首先，该患者同时患另一种可影响本试验效果的疾首先，该患者同时患另一种可影响本试验效果
12、的疾病时，就不宜选作研究对象。病时，就不宜选作研究对象。其次，选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾其次，选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾病，因为这样的患者可能在研究过程中死亡或因病病，因为这样的患者可能在研究过程中死亡或因病情恶化而被迫退出。情恶化而被迫退出。再者，已知研究对象对药物有不良反应时也不应将再者，已知研究对象对药物有不良反应时也不应将之选入，如不应将曾患胃出血者选作抗炎药物试验之选入，如不应将曾患胃出血者选作抗炎药物试验的对象。的对象。愉哥褒仕胸把矗擒热视蔚蕉渤狭都毁拓检烤油哟镇睁做饱曝抄亦傀孙房灰疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价实例实例：奥美沙坦酯片治疗原发性高血
13、压：奥美沙坦酯片治疗原发性高血压RCTn纳入标准：年龄1870岁之间，性别不限；收缩压180mmHg，舒张压90110mmHg；肾功能正常；患者自愿参加且签署书面知情同意书。n n排除标准：排除标准：继发性高血压；继发性高血压；在过在过1212个月中有过高血压脑病或脑血管意外史或心肌梗塞病史；个月中有过高血压脑病或脑血管意外史或心肌梗塞病史；伴有明确的心绞痛或有临床意义的心律失常或心脏瓣膜病；伴有明确的心绞痛或有临床意义的心律失常或心脏瓣膜病；出现明显的心衰或在过去出现明显的心衰或在过去1212个月中有过心衰病史；个月中有过心衰病史；肾功能异常或双侧肾动脉狭窄；肾功能异常或双侧肾动脉狭窄；有支
14、气管哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾患；有支气管哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾患；ASTAST或或ALTALT超出正常高限值超出正常高限值2 2倍及以上；倍及以上；血钾血钾5.5mmol/L5.5mmol/L；血糖不能很好控制的血糖不能很好控制的2 2型糖尿病（空腹血糖型糖尿病（空腹血糖11mmol/L11mmol/L），或有合并症出现），或有合并症出现（肾病、周围神经病变）；（肾病、周围神经病变）；过去过去5 5年内有恶性肿瘤病史；年内有恶性肿瘤病史；任何严重危及生命的疾病史；任何严重危及生命的疾病史；过去过去2 2年内有过滥用药物和酗酒史；年内有过滥用药物和酗酒史；近近3 3个月曾参加过任何
15、药物试验者；个月曾参加过任何药物试验者；妊娠或哺乳期及实验期间不能保证避孕的妇女；妊娠或哺乳期及实验期间不能保证避孕的妇女；不能耐受服用不能耐受服用2 2周安慰剂清洗者。周安慰剂清洗者。焙役樱喧各揖厅压特慨烦亡怒倚招将曳鼎鼠缺怯恃杠捂骂螟芬穷霹崇督般疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价l2样本代表性 病例来源的群体，必须符合研究要求的范围。例如，为了选择治疗妇女尿道感染的最佳药物，样本应来自感染病例泌尿道的培养阳性培养标本，然后作药物敏感性试验。如果只将检验科保留的同类细菌菌种，作药敏试验，即使某药的敏感性很高，由于没有代表性，因为样本来源不是研究对象范畴内的，因此，不一定符合临床应用效果
16、，致使研究结果失真。猪滤橇匠笺仓痒庶裁赚醉物王由铂莆丸张排矛察砾晃酌喳拓聊将槽题迈挡疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价l3对处理因素的反应性 要求不仅灵敏度高而且特异度强。例如，要考核降压效果，对于高血压间歇出现或血压值不太高的患者，由于其反应性差，不宜选为研究对象。l4合作性和安全性 原则上，临床试验都应取得受试对象的同意，只有自愿合作，依从医嘱，才能主动配合，使研究工作得以顺利进行；如果出现不依从性或失访现象，应对资料作相应处理。同时，也应保证受试对象的绝对安全，作好充分估计，不会出现明显副作用和影响其原来病情、病程及预后才予入选。一般禁忌使用危重患者。这些都是临床试验必须具备的医德要求。黄我剃菇挪稍惶化割滑外嫩蛙榔去鹤掌圃邓购懈馋媒盔淘饶隘腺赢烯攫讼疾病疗效研究及其评价疾病疗效研究及其评价（三）试验效应（三）试验效应n临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生的试验效应来验证或说明研究成果的。可以说临床试验基本的研究结果只有运用恰当的效应指标才能表现出来。因此，试验设计的一项重要工作是寻找一些能反映效应的指标，如发病率、死亡率、治愈率、缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实
