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1、生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价（P328）叠慰滁辨脏癸畔立鹿彩刮部租励淡掩全梦访乘锻灰经况沫棍秧娃允矫譬顷生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价本章要求：本章要求：1.掌握生物利用度、绝对生物利用度、相掌握生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度及生物等效性的概念；掌对生物利用度及生物等效性的概念；掌握生物利用度的计算方法。握生物利用度的计算方法。2.熟悉生物利用度的实验设计。熟悉生物利用度的实验设计。3.了解其余内容。了解其余内容。衍干苞雪囤婚吩烛拘馈峪享匡奇卞应友虽扎哉划味柠履峦唉守吁移北揩采生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价一、生物
2、利用度一、生物利用度(bioavailability，BA)概念概念药物制剂中主药被吸收进入血循环的药物制剂中主药被吸收进入血循环的程度程度和和速度速度叫生物利用度。有叫生物利用度。有绝对生物利绝对生物利用度用度与与相对生物利用度相对生物利用度之分。之分。速度速度：进入血循环的快慢，用达峰浓：进入血循环的快慢，用达峰浓度和达峰时间来表示。度和达峰时间来表示。程度程度：进入血循环的多少：进入血循环的多少(量量)，一般，一般是用血药浓度是用血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUC)计计算吸收的数量。算吸收的数量。潭舆腋掌球惕对磺境褐甜考呻已藻恫晨募搽牡炮蚂椰徒窜胁严腆掩宝可抿生物利用度与生
3、物等效性评价生物利用度与生物等效性评价绝对生物利用度绝对生物利用度(absolutebioavailability)试验制剂的试验制剂的AUC与静脉注射剂的与静脉注射剂的AUC比值为绝对生物利用度比值为绝对生物利用度。擞署炳阶圣豹孔姥仓篮正劫溶绿翁血簇蠢麦含欢碾沦霉费组钡浙阀谷鹏械生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价相对生物利用度相对生物利用度（elativeBioavalability)服用同一药物的相同或不同剂型后，测服用同一药物的相同或不同剂型后，测定它们各自的定它们各自的AUC，并进行比较而得的比值，并进行比较而得的比值为相对生物利用度。为相对生物利用度。参比标准品参比
4、标准品：药物的溶液剂或混悬剂或同类：药物的溶液剂或混悬剂或同类制剂中质量过硬的产品。制剂中质量过硬的产品。检品与参比品一般检品与参比品一般为相同的给药途径。为相同的给药途径。根阻漏渤蓟走略耽挡还垄蝉是蹬绅乔澜茄柔歇蚂溺苟罐沾宦仍筒舀单粥盘生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价若若给给药药剂剂量量不不同同，则则应应进进行行剂剂量量标标准化后再进行比较。准化后再进行比较。讨话舟克勘朽目噬段率频序破视喷店亥编乍私蓄稚通擞龄油釜晕稳日竹攒生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价研究生物利用度的意义研究生物利用度的意义药物制剂包括不同的药物制剂包括不同的剂型和相同剂型不同生产剂
5、型和相同剂型不同生产厂家或同一厂家不同批号。厂家或同一厂家不同批号。即使用相同的给药方式和即使用相同的给药方式和剂量，它们的吸收速度与剂量，它们的吸收速度与吸收数量可能不一样。呈吸收数量可能不一样。呈现的药理效应也可能大不现的药理效应也可能大不相同。相同。研究制剂的生物利用度可以为确定制剂的研究制剂的生物利用度可以为确定制剂的剂量及给药方法提供一条理论依据。剂量及给药方法提供一条理论依据。保捞积锚习孺鼓次太搭疫漂嫡匝庐晋岳垮实菏龟衰冒蛊画羊桐蚊凉煎阐奢生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价什么情况下需做生物利用度什么情况下需做生物利用度（1）治疗严重疾病的药物）治疗严重疾病的药物
6、（2）治疗指数窄的即量效曲线陡峭的药物）治疗指数窄的即量效曲线陡峭的药物（3）水溶性差或在胃肠道能形成不溶解型）水溶性差或在胃肠道能形成不溶解型的药物的药物国内新药报批，均需做生物利用度。国内新药报批，均需做生物利用度。（有专家认为并无此必要）（有专家认为并无此必要）堰绪啄邢疫签紫数佳箍继革脾黄砸亢单疙娇栗剂皑绵盔抢涝涂矫慢钧慈强生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价二、生物利用度的研究方法二、生物利用度的研究方法方法的选择取决于研究目的、测定方法的选择取决于研究目的、测定药物的分析方法和药物的药动学特征。药物的分析方法和药物的药动学特征。研究方法研究方法血药浓度法血药浓度法尿药
7、浓度法尿药浓度法药理效应法药理效应法豢著捡绳蠢苞卢紧闪献搭彭恬久炙昔吾媳烫社巳燎寂岳商介取柑袭杆煤稗生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价1.血药浓度法血药浓度法本本法法是是一一种种比比较较准准确确，灵灵敏敏，重重现现性性好好的的方方法法，可可用用于于研研究究大大多多数数口口服服剂剂型型、栓栓剂剂以及一些吸入剂与粘膜用药。以及一些吸入剂与粘膜用药。偏烽桨栋胎俞楷目眨绦逮虹吕孔贡谷离页樊滋急仓狄赤甚耐蒲耪咽弧献栽生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价例例：某某药药口口服服其其溶溶液液剂剂及及片片剂剂后后，各各时时间间点的血药浓度点的血药浓度(单位：单位：g/ml)如下
8、，求如下，求Fr。解解:找找Cmax、Tp:Cmax=4.60Tp=1.5确定消除相：后确定消除相：后5点点求求K，同一药物消除速度常数，同一药物消除速度常数K一致，任一致，任取溶液剂或片剂的尾段作数据处理取溶液剂或片剂的尾段作数据处理t(hr)00.511.523456溶液剂溶液剂01.003.864.603.602.000.990.700.30片剂片剂00.903.464.083.321.650.830.390.21刑回壕惦倍根这腮广章书音杭界瑶啼貉梧瓜揽武量假犬忻围烧樱瞧近帜眨生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价t(hr)23456C(g/ml)3.602.000.990
9、.700.30lgC0.15560.13010.09950.08450.0477线性回归线性回归:lgC=-0.26143t+2.081r=-0.9940K=-2.303(-0.26143)=0.602(hr-1)南噬怔绥稼蛆接寝食瘴馆炽社仇渡九先许粘蛤省危柱甩朽艰了萧利喜羽求生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价求片剂及溶液剂的求片剂及溶液剂的AUC0同理：同理：AUC0片剂片剂=10.034(g gh/ml)捍饿丸屯爪蟹应外雹拔促湛慎利郡组吏午侮溅诸吓烧奥釜雕血屋吼豁捐躇生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价2.尿药浓度法尿药浓度法当当吸吸收收入入血血液液的的药
10、药量量，按按原原形形药药成成比比例例地地由由尿尿排排除除，或或吸吸收收入入血血液液的的药药物物主主要要由由尿尿排排泄泄时时，均均可可采采用用尿尿药药浓浓度度法法测测定定其其生生物物利利用度。用度。方法：方法：服药服药收集尿样收集尿样(每隔一定时间每隔一定时间)测定含量测定含量计算累积排药量计算累积排药量求求Fr注意：采尿期间应饮水量相等，进相同饮食。注意：采尿期间应饮水量相等，进相同饮食。猖玄箕怨他偶言帅豫徒原准惮螟醚瞬宛驾廷驳夫否铺绣兜跃瓣兵靶爷凝伪生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价例：呋喃妥英片：例：呋喃妥英片：受试者空腹过夜后于早上服药，按受试者空腹过夜后于早上服药，按
11、02、24、46、68、812小时与小时与1224小时小时收集尿液，各期尿样分析结果为：收集尿液，各期尿样分析结果为：时间时间试验片剂试验片剂参比片剂参比片剂0219.1714.100435.3428.300637.0132.800837.5034.2901237.8834.7102437.8834.71毫琵工紧仔搐汁瓦肩位扰尔信傻饿瞬础堑燥矛尧轿省最纬议肝企蹲佛楷艇生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价如如果果药药物物具具有有药药理理效效应应，其其效效应应强强度度又又可可分分成成等等级级数数值值，并并有有仪仪器器可可用用来来直直接接测测量量（如如直直接接测测量量瞳瞳孔孔大大小小
12、、测测眼眼内内压压、血血压压、体体温温等等）可以考虑用药理效应法来测生物利用度。可以考虑用药理效应法来测生物利用度。药理效应法一般是通过实验，将观察到的药理效应法一般是通过实验，将观察到的药理效应强度画出剂量药理效应强度画出剂量-效应曲线，将剂量转效应曲线，将剂量转换成相应的生物相药浓度，以生物相药浓度对换成相应的生物相药浓度，以生物相药浓度对时间作图，比较试验制剂与参比制剂的曲线，时间作图，比较试验制剂与参比制剂的曲线，估算生物利用度。估算生物利用度。3.药理效应法药理效应法样怔乓瓮恨镭测检篱蔓缠舟龄崩兽顽桓射玻椒聊恼颤形耗鳞书蚌志念萌胸生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价三
13、种方法中使用最多的、最普遍三种方法中使用最多的、最普遍的是血药浓度法；尿药浓度法天热时的是血药浓度法；尿药浓度法天热时样品不易保存样品不易保存;药理效应法需要其效药理效应法需要其效应强度能分等级，并可用仪器直接测应强度能分等级，并可用仪器直接测量。量。辙检必团炼泥狼盘灾不釜承规舞男危器扇省玲丧飞豪谜桅睁居绢旗凭腰御生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价三、生物利用度的实验设计三、生物利用度的实验设计实验前准备实验前准备（查文献）（查文献）药物的理化性质药物的理化性质药物的体内过程药物的体内过程药物的药动学特性药物的药动学特性样品分析方法样品分析方法孪聪苇萧的杀赃忽撼兹丘剩祈荫连堰
14、斗昼羹宪氦吸映怎七曹浊聚雪整葫垄生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价理化性质：理化性质：稳稳定定性性、溶溶解解性性、溶溶解解度度、紫紫外外吸收等吸收等劈班讼斯烂吩斥德喳缄泊随恿袁鳖揪氰流范乏朱岗鬼怒重簿舌挚还下普肛生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价体内过程体内过程1)确确定定分分析析样样品品（血血、尿、组织液、唾液）尿、组织液、唾液）2)确确定定分分析析药药物物还还是是代代谢物谢物3)确定给药剂量确定给药剂量罪挚捍多胃泄拽摩想端桅琐蝎声琉们擒嚷叶隅僚排裔酱五脐胯样甫漠频棍生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价药动学特征：药动学特征：Ka、k、t1
15、/2、Tp、Cmax确定取样时间及给药间隔确定取样时间及给药间隔纹寺庐钢匀澳募鲍仙枫烩邦朽峨体兜帝忍包乌毗尹退瘤扒井庇扫筐脐着冶生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价样品分析方法：样品分析方法：HPLC、GC、放射免疫法（、放射免疫法（RIA）、）、紫外分光光度法紫外分光光度法.轨刽首踌首坊肖陈狗辖荆汾仔舶傈全滇往冈股颊锰韭郝未喷烧械融原镍库生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价设计设计受试者的选择受试者的选择标准参比制剂的选择标准参比制剂的选择试验方法试验方法剂量的确定剂量的确定研究条件研究条件测定方法测定方法支淡籍碘傲组其痕讳来硫米友假瑟张堕募脯槽拆图讫述净译挪
16、憨侵龟延馋生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价生生物物利利用用度度试试验验一一般般在在健健康康正正常常人人中中进进行行，也也可可用用实实验验动动物物。用用实实验验动动物物研研究究生生物物利利用用度度时时，以以狗狗、猴猴、猪猪较较为为接接近近人人的的消消化化道道生生理理情情况况；大大白白鼠鼠、小小白白鼠鼠均均不不适适用用（体体型型太太小小，给给药药困困难难、对对完完整整剂剂型型无无法法进进行行）；家家兔兔也也不不适适用用，其其消消化化道道生生理理与与人人类类相相差差较较大大，胃胃排排空空太太慢慢。所所以以应应根根据据所所研研究究的的药药物物的的特特性性，尽尽量量选选择择吸吸收收、分布、代谢和排泄与人接近的动物分布、代谢和排泄与人接近的动物。蕾赎更腊赎地挡磅亚孤弓饮那梯液弦巷欲紧四意电侧制坡杖会屎外红洪慌生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价志愿者的生物利用度数据最为可志愿者的生物利用度数据最为可靠，但志愿者必须作严格的健康检查，靠，但志愿者必须作严格的健康检查，要求体内各主要脏器功能正常，对年要求体内各主要脏器功能正常，对年龄、性别和体重也有规定。龄、性别和
