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1、第九章缓、控释制剂缓、控释制剂12021/7/20 星期二本章学习要求：本章学习要求：掌握缓掌握缓(控控)释制剂的概念和特点。释制剂的概念和特点。掌握缓掌握缓(控控)释制剂的释药原理及方法。释制剂的释药原理及方法。了解缓了解缓(控控)释制剂的处方和制备工艺。释制剂的处方和制备工艺。掌握缓掌握缓(控控)释制剂的处方设计和体内外评价方法。释制剂的处方设计和体内外评价方法。22021/7/20 星期二教学内容教学内容第一节概述第二节口服定时和定位释药系统第三节靶向制剂32021/7/20 星期二第一节 概述42021/7/20 星期二一、概述（一）、有关缓释及控释制剂的概念（一）、有关缓释及控释制剂
2、的概念（一）、有关缓释及控释制剂的概念（一）、有关缓释及控释制剂的概念1 1、中国药典中国药典中国药典中国药典20052005年版的定义年版的定义年版的定义年版的定义系系系系指指指指在在在在规规规规定定定定释释释释放放放放介介介介质质质质中中中中，按按按按要要要要求求求求缓缓缓缓慢慢慢慢地地地地非非非非恒恒恒恒速速速速释释释释放放放放药药药药物物物物，其其其其与与与与相相相相应应应应的的的的普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂比比比比较较较较，给给给给药药药药频频频频率率率率比比比比普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂减减减减少少少少一一一一半半半半或或或或给给给给药药药药频频频频率率率率比比比比普普
3、普普通通通通制制制制剂剂剂剂有有有有所所所所减减减减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。52021/7/20 星期二控控控控释释释释制制制制剂剂剂剂(controlled(controlledreleasereleasepreparation)preparation)：系系系系指指指指在在在在规规规规定定定定释释释释放放放放介介介介质质质质中中中中，按按按按要要要要求求求求缓缓缓缓慢慢慢慢地地地地恒恒恒恒速速速速或或或或接接接接近近近近恒恒恒恒速速速速释释释释放放放放，其其其其与与与与相
4、相相相应应应应的的的的普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂比比比比较较较较，给给给给药药药药频频频频率率率率比比比比普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂减减减减少少少少一一一一半半半半或或或或给给给给药药药药频频频频率率率率比比比比普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂有有有有所所所所减减减减少少少少，血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度比比比比缓缓缓缓释释释释制制制制剂剂剂剂更更更更加加加加平平平平稳稳稳稳，且且且且能能能能显显显显著著著著增增增增加加加加患患患患者的顺应性的制剂。者的顺应性的制剂。者的顺应性的制剂。者的顺应性的制剂。62021/7/20 星期二n n缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出缓释制剂
5、从释药速率曲线图中至少选出缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出3 3个取个取个取个取样时间点，第一点开始样时间点，第一点开始样时间点，第一点开始样时间点，第一点开始0.50.52 2小时的取样时间小时的取样时间小时的取样时间小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取样时间点，
6、用于考察释药量是否基本完全。此样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此3 3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。n n控释制剂除以上控释制剂除以上控释制剂除以上控释制剂除以上3 3点外，还应增加点外，还应增加点外，还应增加点外，还应增加2 2个取样时间个取样时间个取样时间个取样时间点。此点。此点。此点。此5 5点可用于表征体外控释制剂药物释放点可用于表征体外控释制剂药物释放点可用于表征体外控释制剂药物释放点可
7、用于表征体外控释制剂药物释放度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。72021/7/20 星期二2、USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义版对缓释制剂及控释制剂的定义缓释缓释缓释缓释(sustained release)(sustained release)、控释控释控释控释(controlled release)(controlled release)、长效长效长效长效(prolonged release)(prolonged release)等视同延释等视同延释等视同延释等视同延释(ex
8、tended release)(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少，比普通速释制剂的给药次数至少减少，比普通速释制剂的给药次数至少减少，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/21/2或者显著提或者显著提或者显著提或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。82021/7/20 星期二调调调调释释释释 (modified(modified release)release)制制制制剂剂剂剂是是是是药药药药物物物物释释释释放放放放时时时时间间间间或或或或释释释释放放放
9、放部部部部位位位位适适适适合合合合治治治治疗疗疗疗需需需需要要要要或或或或与与与与普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂相相相相比比比比较较较较更更更更方方方方便便便便用药的制剂。用药的制剂。用药的制剂。用药的制剂。调调调调 释释释释 制制制制 剂剂剂剂 包包包包 括括括括 延延延延 释释释释 制制制制 剂剂剂剂 或或或或 迟迟迟迟 释释释释 制制制制 剂剂剂剂(delayed(delayed release)release)，后者即通常意义上的肠溶制剂。，后者即通常意义上的肠溶制剂。，后者即通常意义上的肠溶制剂。，后者即通常意义上的肠溶制剂。92021/7/20 星期二102021/7/20 星期
10、二二缓(控)释制剂的释药原理和方法释药原理释药原理缓缓(控控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药药物物以以分分子子或或微微晶晶、微微粒粒的的形形式式均均匀匀分分散散在在各各种种载载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。药药物物被被包包裹裹在在高高分分子子聚聚合合物物膜膜内内，则则形形成成贮贮库库型型缓缓、控释制剂。控释制剂。释释药药原原理理主主要要有有溶溶出出、扩扩散散、溶溶蚀蚀、渗渗透透压压或或离离子子交换。交换。112021/7/20 星期二假假设设固固体体表表面面药药物物浓浓度度为为饱饱和和浓浓度度CsCs，溶溶液液主主体
11、体中中药药物物浓浓度度为为C C，药药物物从从固固体体表表面面通通过过边边界界层层扩扩散散进进入入溶溶液液主主体体，药药物物的的溶溶出出速速度度dC/dtdC/dt用用Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方方程程描述描述:dC/dt=KS(Cs-C),dC/dt=KS(Cs-C),式式中中，K K溶溶出出常常数数(K=D/V(K=D/V)，D D药药物物扩扩散散系系数数，扩扩散散层层边边界界厚厚度度，V V溶溶出出介介质质的的量量，S S溶溶出出界界面的面积。面的面积。在漏槽条件下，在漏槽条件下，C0C0：dC/dt=KSCsdC/dt=KSCs1溶出原理122021/7/20
12、 星期二根根据据Noyes-WhitneyNoyes-Whitney溶溶出出速速度度公公式式，通通过过减减少少药药物物的的溶溶解解度度，增增大大药药物物粒粒径径，以以降降低低药药物物的的溶溶出出速速度度达达到到长效作用，具体方法有：长效作用，具体方法有：1)1)、制制成成溶溶解解度度小小的的盐盐或或酯酯，如如青青霉霉素素普普鲁鲁卡卡因因盐盐、睾丸素丙酯。睾丸素丙酯。2)2)、与与高高分分子子化化合合物物生生成成难难溶溶性性盐盐，如如鞣鞣酸酸与与生生物物碱碱类药物可形成难溶性盐。类药物可形成难溶性盐。3)3)、控控制制粒粒子子大大小小，药药物物的的表表面面积积减减小小，溶溶出出速速度度减减慢。慢
13、。132021/7/20 星期二以以扩扩散散为为主主的的缓缓、控控制制剂剂，药药物物首首先先溶溶解解成成溶溶液液后后再再从从制制剂剂中中扩扩散散出出来来进进入入体体液液，其其释释药药受受扩扩散散速率控制。速率控制。2扩散原理142021/7/20 星期二1)1)药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：(1)(1)、水不溶性包衣膜、水不溶性包衣膜 如如ECEC包包制制的的微微囊囊和和小小丸丸，其其释释放放速速度度符符合合FickFick第第一定律：一定律：dM/dt=ADKC/LdM/dt=ADKC/L 式式中中，dM/dtdM/dt释释放放速速度度，A A面
14、面积积，D D药药物物扩扩散散系系数数，K K药药物物在在膜膜和和囊囊芯芯之之间间的的分分配配系系数数，CC膜内外浓度差，膜内外浓度差，L L包衣层厚度。包衣层厚度。释释放放过过程程可可接接近近零零级级过过程程(若若A A、D D、K K、CC、L L恒恒定定)或或是是非非零零级级过过程程(若若A A、D D、K K、CC、L L中中有有一一个个或多个变化或多个变化)。152021/7/20 星期二(2)(2)、含水性孔道的包衣膜、含水性孔道的包衣膜 如如MCMC与与ECEC混合组成的膜材，其释放速度：混合组成的膜材，其释放速度：dM/dt=ADC/LdM/dt=ADC/L释放过程可接近零级过
15、程释放过程可接近零级过程(若若A A、D D、CC、L L恒定恒定)。162021/7/20 星期二(3)(3)、骨架型的药物扩散、骨架型的药物扩散骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合HiguchiHiguchi方程：方程：Q=DS(pQ=DS(p(2A-Sp)t(2A-Sp)t1/21/2 式式中中，Q Q单单位位面面积积在在t t时时间间的的释释放放量量，D D扩扩散散系系数数，p p骨骨架架中中的的孔孔隙隙率率，S S药药物物在在释释放放介介质质中中的的溶溶解解度度，骨骨架架中中的的弯弯曲曲因因素素，A A单单位位体体积积骨骨架架中中药药物含量。物含量。1
16、72021/7/20 星期二HiguchiHiguchi方程是基于：方程是基于：药物释放时保持伪稳态药物释放时保持伪稳态(pseudosteadystate)(pseudosteadystate)；A AS S，即存在过量的溶质；，即存在过量的溶质；理想的漏槽状态理想的漏槽状态(sinkcondition)(sinkcondition)；药物颗粒比骨架小得多；药物颗粒比骨架小得多；D D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。182021/7/20 星期二若若D D、S S、p p、A A保持恒定，保持恒定，则则Q=kQ=kH Ht t1/21/2式中，式中，k kH H常数，即药物的释放量与常数，即药物的释放量与t t1/21/2成正比。成正比。骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。192021/7/20 星期二2)2)利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：(1)(1)包衣；包衣；(2)(2)制成微囊；制成微囊；(3)(3)制成不溶性骨架片剂；制成不溶性骨架片剂；(
