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1、LOGO原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis（PBC）指南与进展2021/7/20 星期二概述概述v一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病v一种原因不明的主要由一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微胆细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症管破坏性炎症v一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变v自身免疫有关自身免疫有关v小叶间破坏呈不可逆进行性进展小叶间破坏呈不可逆进行性进展v80%-90%为女性为女性v84%伴有肝外自身免疫性综合征伴有肝外自身免疫性综合征22021
2、/7/20 星期二发现史发现史v1826年年，Rayer发发表表了了第第一一篇篇有有关关黄黄瘤瘤发发生生在在中中年年妇妇女女身身上上的的文章。文章。v1851年年，Addison和和Gall观观察察到到了了皮皮肤肤的的结结节节性性黄黄瘤瘤和和肝肝脏脏病理病理的相关性。的相关性。vVirchon是是第第一一位位描描述述这这些些皮皮肤肤损损害害和和胆胆汁汁郁郁积积和和肝肝硬硬化化的的相相关性。关性。v在在1876年年，Hanot描描述述了了高高营营养养肝肝硬硬化化和和慢慢性性瘙瘙痒痒之之间间的的关关系系，这阐明了由于肝实质损害所致的这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因胆汁郁积是瘙痒的原
3、因。32021/7/20 星期二病因学病因学PBC 发病原因不清楚，有以下因素：发病原因不清楚，有以下因素：1、遗传因素、遗传因素2、环境因素、环境因素3、免疫学的因素、免疫学的因素4、细菌学的因素、细菌学的因素5、淋巴细胞改变、淋巴细胞改变6、白三烯作为致病因素、白三烯作为致病因素7、肝细胞膜抗体、肝细胞膜抗体42021/7/20 星期二遗传遗传因素因素v自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因v单卵双生双胞胎、一卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成属、家庭成员v遗传易感性，通易感性，通过免疫免疫调节基因致病基因致病vPBC及其它自身免疫性疾病女性患者及其它自身免疫
4、性疾病女性患者X染色染色单体增加体增加v导致特定的致特定的X连锁基因基因单倍体不足倍体不足vPBC患者胆管患者胆管细胞表达胞表达雌激素受体雌激素受体v雌激素受体基因多雌激素受体基因多态性与性与PBC病存在病存在联系系v雌激素信号可雌激素信号可维持胆管持胆管细胞正常形胞正常形态52021/7/20 星期二环环境因素境因素v环境中各种毒素、感染性物境中各种毒素、感染性物质、化学物、化学物质进入体内引起自入体内引起自身身连续性免疫反性免疫反应vPBC最常最常发生于工生于工业和煤炭开采地区（英国）和煤炭开采地区（英国）v大量有毒物大量有毒物质包包绕的的联邦邦废弃物弃物处置地（置地（纽约）v硫辛酸硫辛酸
5、及同及同类化合物（化合物（6-溴己酸）溴己酸）可以和抗可以和抗线粒体抗体粒体抗体发生交叉反生交叉反应 可以在可以在实验动物中物中诱导产生生AMAv微生物微生物 细菌含有菌含有丙丙酮酸脱酸脱氢酶复合物（复合物（PDC）可与哺乳可与哺乳动物物发生完全交叉免疫反生完全交叉免疫反应vPBC患者肝患者肝组织引流区淋巴引流区淋巴结中中发现人人类反反转录病毒病毒62021/7/20 星期二免疫因素免疫因素vAMA靶抗原是靶抗原是2-酮酸脱酸脱氢酶复合物成复合物成员PDCvPBC患者患者T细胞自身免疫胞自身免疫应答可能会答可能会导致胆管致胆管损伤vCD4、CD8自身反自身反应性性T细胞靶抗原胞靶抗原为PDC-
6、E2v胆管胆管损伤程度与与程度与与T细胞胞对自身自身PDC攻攻击程度一致程度一致vCD4 T细胞胞亚群分泌群分泌IL-1772021/7/20 星期二v抗线粒体抗体（抗线粒体抗体（AMA）v线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（PDC）表达）表达v高度特异高度特异v见于见于90%-95%患者（患者（vs 1%）82021/7/20 星期二原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破坏小胆管的破坏92021/7/20 星期二流行病学流行病学v女性女性65/100 000，男性，男性12/100 000v有家庭聚集性有家庭聚集性 病人亲属的
7、线粒体抗体检出率升高病人亲属的线粒体抗体检出率升高v环境因素环境因素 v90%的的PBC患者为女性患者为女性v年龄多为年龄多为4060岁，也有小至岁，也有小至20岁或大至岁或大至80岁岁102021/7/20 星期二自然史自然史v一般人群一般人群AMA阳性率阳性率0.5%v从从AMA阳性到持续肝功能异常阳性到持续肝功能异常6年年（1-19年）年）vAMA阳性发展为阳性发展为PBC 不到不到10%v无症状患者无症状患者10年生存率年生存率 50%-70%v无症状患者平均生存期无症状患者平均生存期 16年年v有症状患者平均生存期有症状患者平均生存期 5-8年年v组织学分期进展组织学分期进展1期期
8、1.5年年v54%的无症状的无症状PBC患者死于其它疾病患者死于其它疾病112021/7/20 星期二v英国英国770例例PBC患者，患者，5年肝衰竭年肝衰竭 15%v欧洲欧洲236例例PBC患者，患者，5年肝衰竭年肝衰竭25%v256例例PBC患者（患者（28%肝硬化），随访肝硬化），随访5.6年，年，食管静脉曲张食管静脉曲张 31%，食管静脉曲张患者食管静脉曲张患者3年生存率年生存率59%，第第1次出血后次出血后3年生存率年生存率46%。122021/7/20 星期二诊断诊断符合下列标准中的两项符合下列标准中的两项v胆汁淤积的生化学证据：胆汁淤积的生化学证据：ALPALP升高；升高；（AL
9、PALP2ULN，或，或GT 5ULN）；）；vAMAAMA阳性；阳性；v肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。坏的组织学证据。132021/7/20 星期二生化检测生化检测vALP肝内胆管缺失、炎症严重度；肝内胆管缺失、炎症严重度；vALT/AST汇管区、小叶坏死和炎症程度；汇管区、小叶坏死和炎症程度；vIgG升高升高汇管区、小叶坏死和炎症程度；汇管区、小叶坏死和炎症程度；v胆红素胆红素肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度v自发性消退的黄疸自发性消退的黄疸可除外可除外PBCvALT、AST升高升高4倍倍
10、可能存在其它疾病可能存在其它疾病142021/7/20 星期二Immunological abnormality Autoantibody Positive ratevAMA/AMA-M2 96%vRF 70%vSMA 66%vThyroid specific antibody 41%vANA 23%vanti-DNA Ab 22%vIgM 80%152021/7/20 星期二Histology组织学上分四期：组织学上分四期：v期期，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤），鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤）v期，期，小胆管增生小胆管增生v期，期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）疤痕（间隔纤维化和桥
11、接形成）v期，期，肝硬化肝硬化 唯一有诊断意义的病变是唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损间隔或小叶间胆管受损 这种分期具有局限性，因为肝脏的这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。不同速度进展，各期可重叠。162021/7/20 星期二v每期大约历经每期大约历经2年年v肝活检并非诊断肝活检并非诊断PBC所必需所必需vPBC活检取样误差很常见活检取样误差很常见v年龄超过年龄超过70岁或有其它严重并发症，岁或有其它严重并发症，PBC不改变不改变预期寿命，不需要肝活检预期寿命，不需要肝活检172021/7/20 星期
12、二组化：组化：PBC病人的病人的Mallory（马洛里马洛里）小体）小体（820）182021/7/20 星期二病理组化：病理组化：PBC病人的胆汁淤积病人的胆汁淤积 （1600）192021/7/20 星期二临床表现临床表现v疲乏疲乏v瘙痒瘙痒v干燥干燥综合征综合征(Sjogren syndromeSjogren syndrome，SSSS)v门脉高压门脉高压v骨质疏松骨质疏松v高脂血症高脂血症v维生素缺乏维生素缺乏202021/7/20 星期二胆汁淤积的临床和生化表现胆汁淤积的临床和生化表现v胆汁成分淤积表现胆汁成分淤积表现u碱性磷酸酶升高碱性磷酸酶升高u谷氨酰转肽酶升高谷氨酰转肽酶升高u
13、高胆红素血症高胆红素血症u高结合胆红素血症高结合胆红素血症u高胆固醇血症及黄色瘤形成高胆固醇血症及黄色瘤形成u血清胆汁酸盐升高血清胆汁酸盐升高uCA-199升高升高v肝外表现肝外表现u瘙痒瘙痒u疲倦疲倦u脂肪吸收不良所致脂肪泻脂肪吸收不良所致脂肪泻u脂溶性维生素吸收不良脂溶性维生素吸收不良u胆固醇吸收不良胆固醇吸收不良u骨质疏松骨质疏松212021/7/20 星期二PBC:Clinical manifestationvFatigue（乏力）（乏力）70vPruritus（瘙痒）（瘙痒）69vJaundice（黄疸）（黄疸）30vPigmentation（色素沉着）（色素沉着）55vHepato
14、megaly（肝肿大）（肝肿大）50vSplenomegaly（脾肿大）（脾肿大）30vXanthoma（黄瘤）（黄瘤）20vAsymptomatic（无症状（无症状）30222021/7/20 星期二PBC5期期Schaffner和和Popper划分划分PBC为为5个期个期1、前驱期、前驱期2、少症状期、少症状期3、有症状无黄疸期、有症状无黄疸期4、黄疸期、黄疸期5、后期、后期232021/7/20 星期二1、前驱期、前驱期v无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒）v轻度肝肿大轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大），不伴脾肿大v若酶学提示胆汁淤积和抗
15、线粒体抗体升高，就可以若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断做出早期诊断 242021/7/20 星期二 2、少症状期、少症状期v频繁加重的频繁加重的瘙痒瘙痒 v轻度心理改变去看精神科轻度心理改变去看精神科v乏力，可能发生关节痛乏力，可能发生关节痛v肝肿大（肝肿大（50%），多无脾大，食管静脉曲张出血），多无脾大，食管静脉曲张出血少见少见252021/7/20 星期二 3、有症状无黄疸期、有症状无黄疸期v瘙痒瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢瘙痕遍布背部、四肢v乏力减轻乏力减轻v睑黄瘤和黄瘤不常观察到睑黄瘤和黄瘤不常观察到v可导致肢体感觉异常可导致肢体感觉异常 v可见肝掌，蜘蛛痣可见肝
16、掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。，偶见手指杵状变。262021/7/20 星期二分别出现什么分别出现什么现象现象 4、黄疸期、黄疸期v瘙痒、黄疸瘙痒、黄疸v血清胆红素通常超过血清胆红素通常超过5mg/dLv脂溶性维生素吸收障碍脂溶性维生素吸收障碍（VitA、D、E、K）v少数病人出现血铜少数病人出现血铜 尿铜排出尿铜排出 272021/7/20 星期二 5、后期、后期v肝硬化完整征象肝硬化完整征象 v黄疸可伴随黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝以及肝掌增多掌增多 v腹水，食管胃底静脉曲张出血腹水，食管胃底静脉曲张出血 v脓毒症或肝昏迷最终引致死亡脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 v肝细胞癌发生肝细胞癌发生（33%的男性和的男性和5%的女性病人）的女性病人）282021/7/20 星期二 292021/7/20 星期二PBC:Differential diagnosis PBCvfemale+vpruritus+vALT/ASLvAKP/rGTvAMA-M2vERCPvSjogren AIHyoung/middle age femlepruritus+ALT/
