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1、30年前30年以来慢性乙型肝炎的诊治进展慢性乙型肝炎的诊治进展南京大学医学院附属鼓楼医院南京大学医学院附属鼓楼医院吴吴 超超Whounderstandsviralhepatitis,whounderstandsthewholemedicine概述概述n病病毒毒性性肝肝炎炎（viralhepatitis）由由多多种种肝肝炎炎病病毒毒引引起起的一组传染病的一组传染病n以肝脏炎症和坏死病变为主以肝脏炎症和坏死病变为主n主要通过口或体液而传播主要通过口或体液而传播n主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常n部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无
2、症状感染常见n甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎n乙乙、丙丙、丁丁型型肝肝炎炎：慢慢性性肝肝炎炎肝肝硬硬化化重重型型肝肝炎炎/肝肝细胞癌细胞癌ViralHepatitis-HistoricalViralHepatitis-HistoricalPerspectivePerspectiveA“Infectious”Infectious”“Serum”Serum”ViralViralhepatitishepatitisEntericallyEntericallytransmittedtransmittedParenterallyParenterallytrans
3、mittedtransmittedF,G,F,G,?other?otherENANBNANBB DC病原学：病原学：HBV一般情况一般情况 n嗜肝嗜肝DNA病毒（病毒（Hepadnavirus）科）科n动动 物物 肝肝 炎炎 病病 毒毒：土土 拔拔 鼠鼠 肝肝 炎炎 病病 毒毒（WHV）、地地松松鼠鼠肝肝炎炎病病毒毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（鸭乙型肝炎病毒（DHBV）n易感动物：黑猩猩易感动物：黑猩猩n对外界抵抗力很强对外界抵抗力很强病原学：病原学：HBV结构结构 nHBV颗粒形式颗粒形式小球形颗粒小球形颗粒，直径约，直径约22nm，由，由HBsAg组成组成柱状颗粒柱状颗粒，直径约，直径约
4、22nm，长度约，长度约1001000nm，由小球形颗粒组成，由小球形颗粒组成大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒颗粒），完整的病毒体，直径），完整的病毒体，直径42nmn包膜包膜：乙型肝炎表面抗原（：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚厚7nmn核心核心：直径：直径28nm，含环状双股，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBVDNA和和HBVDNAP 图图HBsAg的发现者的发现者Blumberg教授教授图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图中中表面表面抗原抗原核壳体核壳体DNA多聚酶多聚酶被膜被膜基
5、因组基因组DNA小小表面抗原表面抗原RNA引物引物大大表面抗原表面抗原HBV模式图模式图图图 HBV基因组结构图基因组结构图图图 HBV基因组结构图基因组结构图图图 HBVHBsAg结构图结构图病原学：病原学：HBVDNA及其编码抗原及其编码抗原n约约3.2kb，环状部分双股，环状部分双股DNAn4个开放读码区（个开放读码区（S、C、P、X区）区）nS区：前区：前S1、前、前S2、S基因基因前前S1、前、前S2蛋白、蛋白、HBsAgnC区：编码区：编码HBcAgn前前C区：编码区：编码HBeAgnP区：编码区：编码DNAPnX区：编码区：编码HBxAg反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转
6、录n传染性标志：传染性标志：HBeAg、HBVDNA、DNAP、前、前S1蛋白、蛋白、前前S2蛋白（后蛋白（后2项已趋于否定）项已趋于否定）HBV标志物的俗称标志物的俗称n“大三阳大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBc（+）n“小三阳小三阳”：HBsAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“大小三阳大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“小二阳小二阳”：HBsAg、抗、抗-HBc（+）HBeAg半定量与半定量与HBsAg定量定量n半定量：半定量：-样本吸光度与临界值比值（样本吸光度与临界值比值（S/CO）-临界值指数（临界值指数（COI）n定量
7、：定量：-HBsAg/抗抗-HBs：分别用：分别用IU和和mIU-HBeAg半定量半定量：保罗埃利赫研究所（：保罗埃利赫研究所（PaulEhrlichInstitute，PEI）提供的）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，参考物质制定标准曲线，称称PEIUnHBsAg亚型亚型-ad(1000PEIU/ml=2360IU/ml)-ay(1000PEIU/ml=3210IU/ml)HBV基因型（基因型（A-H）：地理分布）：地理分布nA型型北欧、西欧、美国北欧、西欧、美国nB型型东南亚东南亚nC型型远东远东nD型型地中海区、中东、印度地中海区、中东、印度nE型型南美、中美、印度南美、中美、印度n
8、G型型美国、法国美国、法国nH型型墨西哥、南美墨西哥、南美n我国我国北方以北方以C型为主，南方以型为主，南方以B型为主型为主病原学：病原学：HBVDNA复制过程复制过程n正正股股（短短链链）在在DDDP作作用用下下先先延延伸伸成成共共价价闭闭合合环环状状DNA（covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA）n以以此此为为模模板板在在宿宿主主肝肝细细胞胞酶酶的的作作用用下下转转录录成成复复制制中中间间体体（前基因组前基因组RNA）n以以此此为为模模板板在在病病毒毒RDDP作作用用下下逆逆转转录录成成第第一一股股子子代代DNAn前基因组前基因组RNA模板即被病毒模板即被病毒
9、RNA酶酶H降解降解n在在DDDP作作用用下下以以第第一一股股子子代代DNA为为模模板板合合成成第第二二股股子代子代DNAn双股双股DNA部分环化部分环化图图HBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前前S2;LHBsAg:HBsAg+前前S2+前前S1病原学：病原学：HBV基因组的变异基因组的变异 nmRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶中间体进行逆转录缺乏校对酶nHBVDNA序列易发生变异序列易发生变异nS区区变变异异：HBsAg亚亚型型转转变变及及血血清清HBsAg阴阴性性CHBnP区变异：区变异：HBV复制停止，复制停止，YMDD变异
10、变异nX区变异：区变异：HBxAg合成障碍合成障碍n前前C区变异：区变异：HBeAg阴性抗阴性抗-HBe阳性阳性CHB30年前30年以来预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA1981-11-17）认知与监测HBV感染与HCC密切相关首次发现HBVDNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBVDNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法30年前：乙肝研究大事记1981年美国FDA批准首个HBV疫苗名为Heptavax-B该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为可以有效的预防HBVSchmeckHMJr.NewYorkTimes.November17,1981.THE Food
11、 and Drug Administration yesterday announced approval of the first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years of research and development.It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B virus,a major cause of liver
12、disease throughout the word.预防30年前30年以来1981年HBsAg携带者发生HCC风险显著增高BeasleyRP,etal.Lancet.1981;2:1129-1133.1975-1978年，对22,707名台湾男性政府职员的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者至1980.12.31随访结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223死亡原因及入组时不同死亡原因及入组时不同HBsAg情况情况RR=223认知与监测HBsAg status on recr
13、uitmentCause of deathPopulationat riskPHC incidence*PHCCirrhosisOtherHBsAg-positive40174834541158HBsAg-negative12199192355Total411924722707181*Incidence of death from PHC per 100 000 during the time of the study.30年前30年以来1982年首次发现HBVDNA复制的逆转录过程含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒进入细胞、DNA形成转录的DNA模板转录全长+RNA链“前基因组”装配
14、含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体含全长负链的过渡期核壳体逆转录负链DNA，前基因组降解含有装配信号的核壳体延长链合成、装配信号细胞外病毒颗粒获得包膜、释放SummersJ,MasonWS.Cell.1982;29:403-415.30年前30年以来认知与监测1987年应用分子杂交定量技术检测HBV DNAn1987年Urdea等采用一种人工合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分支链DNA（branchedDNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组n基于bDNA的第一代BayerVersantHBVDNA1.0检测系统的下限仅为100,000 Eq/mL（相当于106copies/mL左右）
15、1.UrdeaMS,etal.Gene.1987;61:253-264.2.HendricksDA,etal.AmJClinPathol.1995;104:537-546.3.TsongalisGJ.AmJClinPathol.2006;126:448-453.4.GretchDR,etal.AnnInternMed.1995;123:321-329.类似的分子杂交定量技术还包括双抗体夹心法（DigeneHybridCapture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1 pg/mL（5.5105 copies/mL）认知与监测1.HoffnagleJH,etal.AnnalsofInternal
16、Medicine.1981;94:744-748.2.YimHJ,LokAS.Hepatology.2006;43:S173-S181.慢性HBV感染的自然病程可以划分为两个阶段25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线时所有患者HBsAg及HBeAg阳性随访时间内，13例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者治疗与管理CASENUMBERAnti-HBeHBeAgNormalALTAbnormalALTYEARSFOLLOWED2511109161514131219181720242322218765432101234567Seroconversion from Hepatitis B e Antigen to Antibody in Chronic Type B Hepatitis1981年HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到抑制30年前30年以来1980s慢乙肝缺乏有效的治疗方式n休息n饮食n肝移植？n药物？胸腺素-1糖皮质激素免疫抑制剂治疗与管理30年前30年以来?
