包材变更管理一、包材变更法规1、《药品管理法》2、《药品注册管理方法》3、《已上市化学药品变更研究的技术指导原那么》20194、《药品说明书和标签管理规定》征求意见稿4、《药品管理法》第二十五条国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装 材料和容器一并审评，对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准本法所称辅料，是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂第四十六条 直接接触药品的包装材料和容器，应当符合药用要求，符合保障人体健康、平安的标准对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止使用第四十八条 药品包装应当适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用发运中药材应当有包装在每件包装上，应当注明品名、产地、日期、供货单位，并附有质量合格的标志 第四十九条 药品包装应当按照规定印有或者贴有标签并附有说明书标签或者说明书应当注明药品的通用名称、成份、规格、上市许可持有人及其地址、生产企业及其地址、 批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反响和注意事 项标签、说明书中的文字应当清晰，生产日期、有效期等事项应当显著标注，容易辨识。
麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药的标签、说明书，应当印有规 定的标志第七十五条 医疗机构配制制剂，应当有能够保证制剂质量的设施、管理制度、检验仪器和卫生环境 医疗机构配制制剂，应当按照经核准的工艺进行，所需的原料、辅料和包装材料等应当符合药用要求第九十八条 禁止生产（包括配制，下同）、销售、使用假药、劣药七）其他不符合药品标准的药品禁止未取得药品批准证明文件生产、进口药品；禁止使用未按照规定审评、审批的原料药、包装材料和容 器生产药品第一百一十八条 生产、销售假药，或者生产、销售劣药且情节严重的，对生产者专门用于生产假药、劣药的原料、辅料、包装材料、生产设备予以没收第一百二十五条 违反本法规定，有以下行为之一的，没收违法生产、销售的药品和违法所得以及包装材 料、容器，责令停产停业整顿，并处五十万元以上五百万元以下的罚款；情节严重的，撤消药品批准证明 文件、药品生产许可证、药品经营许可证，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任 人员处二万元以上二十万元以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营活动：（一）未经批准开展药物临床试验；（二）使用未经审评的直接接触药品的包装材料或者容器生产药品，或者销售该类药品；（三）使用未经核准的标签、说明书。
第一百二十八条 除依法应当按照假药、劣药处分的外，药品包装未按照规定印有、贴有标签或者附有说 明书，标签、说明书未按照规定注明相关信息或者印有规定标志的，责令改正，给予警告；情节严重的， 撤消药品注册证书5、《药品注册管理方法》第十四条 国家药品监督管理局建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制 度在审批药品制剂时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并 审评药品审评中心建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器信息登记平台，对相关登记 信息进行公示，供相关申请人或者持有人选择，并在相关药品制剂注册申请审评时关联审评第四十一条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接 触药品的包装材料和容器进行关联审评化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学 原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料药品审评中心向社会 公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择第四十二条 药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触 药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究 资料应当随药品制剂注册申请一并申报。
第四十三条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接 触药品的包装材料和容器进行关联审评，需补充资料的，按照补充资料程序要求药品制剂申请人或者化学 原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记企业补充资料，可以基于风险提出对化学原料药、辅 料及直接接触药品的包装材料和容器企业进行延伸检查仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批第四十四条 化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评通过的或者单独审评审批通 过的，药品审评中心在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台更新登记状态标识， 向社会公示相关信息其中，化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准 和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号；不予批准的，发给化学原料药不予批准通知书未通过关联审评审批的，化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器产品的登记状态维持不变, 相关药品制剂申请不予批准6、《已上市化学药品变更研究的技术指导原那么》2019变更包装材料和容器，分微小变更、中等变更、重大变更包装材料和容器是药品的组成局部，分为直接接触药品的包装、次级包装、外包装及附 属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。
包装材料和容器的变更可能对药品的鉴别、规格、 质量、含量或效价等涉及到药品平安性或有效性的相关因素产生不良影响，取决于制剂 的给药途径、包装材料和容器的性能以及包材成分和制剂之间相互作用的可能性变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更或新增包装材料和容器的生产厂或 供货商，变更或新增直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形 状），变更或新增次级包装、外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）总体上， 变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降 低其保护作用，药物和包装材料之间不得发生不良相互作用微小变更1、具体变更情况此类变更包括但不限于以下情形：（1）非无菌原料药包装容器来源、尺寸和/或形状的变更2）非无菌固体制剂包装容器来源、尺寸和/或形状的变更，但包装的剂量单位不变⑶多剂量包装容器中的非无菌固体剂型单位数量（例如，片数、胶囊数）或标示量（例如， 克数）的变更4） 口服固体制剂的包装材料和容器变更为已在上市口服固体制剂直接接触药品使用并 具有相同或更好防护功能（例如，遮光、防潮）的包装材料和容器的以下情形：增加或改变防儿童误翻开锁，从金属螺帽变更为塑料螺帽，或从塑料改为金属螺帽。
将 一种塑料容器变更为另一种相同类型的塑料容器（例如，将一种高密度聚乙烯（HDPE）容 器变更为另一种HDPE容器）用于除味的包装配件的变更（例如，炭包）瓶子填充物的 变更（例如，所用棉团的重量或数量的变化）而不改变填充物的种类（例如，棉团改为人造 纤维）增加容器壁的厚度改变或增加瓶盖垫片改变或增加封口膜（例如，热导密封 膜）变更为一种已在上市药品的其它规格中使用的新的包装材料和容器5）非无菌液体制剂的包装材料和容器变更为已在相同给药途径的液体制剂直接接触药 品使用（即，与外用液体制剂接触的材料应该是已经用于其它已批准的外用液体制剂）并 具有相同或更好防护功能的包装材料和容器的以下情形：增加或改变儿童误翻开锁，从金属螺帽变更为塑料螺帽，或从塑料螺帽变更为金属螺帽 增加容器壁的厚度改变或增加瓶盖垫片改变或增加封口膜（例如，热导密封膜）6)非无菌固体制剂的单剂量包装材料和容器(例如，泡罩包装)变更为已在上市相同类型 的制剂(例如，口服固体制剂、直肠栓剂)直接接触药品使用并具有相同或更好防护功能 的包装材料和容器7)非无菌半固体制剂包装材料和容器变更为已在上市的半固体药品制剂的制剂直接接 触药品使用并具有相同或更好防护功能的包装材料和容器。
密封件或盖子的变更增加容器壁的厚度改变或增加瓶盖垫片改变或增加封口膜 卷曲密封胶的变更2、研究验证工作：(1)说明包装材料变更的原因，并详细描述变更后的包装容器情况列出变更后包装材料 的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同类型产品中已有使用的依据2)变更前后包装材料相关特性的比照数据，如对水蒸气的渗透能力3)按照现行质量标准，对变更后一批样品进行检验4)对变更后首批样品进行长期稳定性研究(如适用)二)中等变更：1、具体变更情况此类变更包括但不限于以下情形：(1)不影响药品质量的包装材料和容器的变更，本指导原那么中另有规定的除外2)无菌原料药容器尺寸和/或形状的变更3)单剂量包装的非无菌制剂单位数量(例如，片数、胶囊数)或标示量(例如，克数、毫 升数)的变更4)非无菌制剂包装容器尺寸和/或形状的变更(固体剂型除外(见九.(一).2局部)),从一个包装容器变更为另一个包装容器的标示量不变5)多剂量包装的非无菌制剂在药品标示量(例如，克数、毫升数)上的变更，固体剂型除 外(见九.(一).3局部)6)干燥剂增加或减少的变更2、研究验证工作(1)说明包装材料变更的原因，并详细描述变更后的包装容器情况。
列出变更后包装材料 的质量标准，以及在已上市产品中已有使用的依据2)变更前后包装材料相关特性的比照数据，如对水蒸气的渗透能力3)按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验4)对变更后首批样品进行加速试验3个月的稳定性研究及长期稳定性研究，并与变更前 产品的稳定性情况进行比拟三)重大变更1、具体变更情况此类变更包括但不限于以下情形：(1)对于液体(例如，溶液剂、悬浮剂、酰齐I」)和半固体(例如，乳膏剂、软膏齐U)剂型，初 级包材成分的聚合材料(例如，塑料、橡胶)的变更，且这些变更的聚合材料成分从未在 已批准的相同剂型和相同给药途径的药品上使用过例如，被已批准用于局部用软膏剂 的聚合材料不被视为已批准用于眼用软膏剂2)对于渗透或半渗透容器密闭系统中的液体(例如，溶液剂、悬浮剂、酗剂)和半固体(例 如，乳膏剂、软膏剂)剂型，将一种在渗透或半渗透包材上使用的油墨和/或粘合剂变更 为另一种油墨和/或粘合剂，且这种油墨和/或粘合剂从未被用于批准的同种剂型和相同 给药途径药品以及相同类型渗透或半渗透包材3)与控制给药剂量相关的初级包装组件的变更，例如定量吸入制剂使用的阀门4)对于无菌制剂，任何会影响药品无菌保证的变更，例如：从玻璃安甑变更为带胶塞的玻璃瓶。
从另一种容器系统变更为弹性容器系统(软袋)从 另一种容器系统变更为预充注射器剂型从单剂量容器变更为多剂量容器系统增加或 取消容器密闭系统的硅酮处理程序(例如胶塞或注射器管)的变更无菌制剂容器尺寸和/ 或形状的变更5)去除对药品提供额外保护的次级包装组件(例如，避光纸盒、防止透水透气的外包装), 或在组成上改变或增加可能影响药品杂质谱的次级包装成分6)变更为一种新的包装材料和容器后，且这种新的包装材料和容器与已获批包装材料和 容器相比，不能提供相同或更好的保护性能2、研究验证工作(1)说明包装材料变更的原因，并详细描述变更后的包装容器情况列出变更后包装材料 的质量标准，以及在已上市产品中已有使用的依据(如有)2)变更前后包装材料相关特性的比照数据，如对水蒸气的渗透能力3)按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验4)对变更后前三批样品进行加速试验3个月的稳定性研究及长期稳定性研究，并与变更 前产品的稳定性情况进行比拟。