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1、基因多态性基因多态性与疾病发生遗传易感性与疾病发生遗传易感性GenePolymorphismandGeneticSusceptibilitytoDisease7/8/20221提提 纲纲1.单核苷酸多态性单核苷酸多态性SingleNucleotidePolymorphism2.基因多态性与疾病发生遗传易感性基因多态性与疾病发生遗传易感性GenePolymorphismandGeneticSusceptibilitytoDisease3.基因多态性与基因转录调控基因多态性与基因转录调控GenePolymorphismandRegulationofGeneTranscription4.展望展望Fu
2、tureProspects7/8/20222DNA Structure7/8/20223基因突变基因突变o基因突变基因突变（mutation)：由于由于DNA碱基对的置换、插入或碱基对的置换、插入或缺失而引起的基因结构的变化缺失而引起的基因结构的变化，亦称点突变。，亦称点突变。o根据根据基因结构基因结构的改变方式，的改变方式，基因突变可分为碱基置换突基因突变可分为碱基置换突变和移码突变两种类型：变和移码突变两种类型：n碱基置换突变碱基置换突变：由一个错误的碱基对替代一个正确的碱基对的：由一个错误的碱基对替代一个正确的碱基对的突变叫碱基置换突变。碱基替换过程只改变被替换碱基的那个突变叫碱基置换突
3、变。碱基替换过程只改变被替换碱基的那个密码子，也就是说每一次碱基替换只改变一个密码子，不会涉密码子，也就是说每一次碱基替换只改变一个密码子，不会涉及到其他的密码子。及到其他的密码子。n移码突变移码突变：基因中插入或者缺失一个或几个碱基对，使：基因中插入或者缺失一个或几个碱基对，使DNA的的阅读框架（读码框）发生改变，导致插入或缺失部位之后的所阅读框架（读码框）发生改变，导致插入或缺失部位之后的所有密码子都跟着发生变化，结果产生一种异常的多肽链。有密码子都跟着发生变化，结果产生一种异常的多肽链。7/8/20224基因突变基因突变o根据根据遗传信息遗传信息的改变方式，的改变方式，基因突变又可以分为
4、同义突变、错义基因突变又可以分为同义突变、错义突变和无义突变三种类型：突变和无义突变三种类型：n同义突变同义突变：DNA的一个碱基对的改变并不会影响它所编码的蛋白质的一个碱基对的改变并不会影响它所编码的蛋白质的氨基酸序列，这是因为改变后的密码子和改变前的密码子是的氨基酸序列，这是因为改变后的密码子和改变前的密码子是简并简并密码子密码子，它们编码同一种氨基酸，这种基因突变称为同义突变。，它们编码同一种氨基酸，这种基因突变称为同义突变。n错义突变错义突变：由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密：由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密码子变为决定另一种氨基酸的密码子的基因突变叫错
5、义突变。码子变为决定另一种氨基酸的密码子的基因突变叫错义突变。这种这种基因突变有可能使它所编码的蛋白质部分或完全失活。基因突变有可能使它所编码的蛋白质部分或完全失活。n无义突变无义突变：由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密：由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密码子变成一个码子变成一个终止密码子终止密码子的基因突变叫无义突变。的基因突变叫无义突变。7/8/20225单核苷酸多态性单核苷酸多态性o单单核核苷苷酸酸多多态态性性（singlenucleotidepolymorphism，SNPs）：是是指指在在基基因因组组水水平平上上由由单单个个核核苷苷酸酸的的变变异异所所引引
6、起起的的DNA序序列列多多态态性性。它它是是人人类类可可遗遗传传的的变变异异中中最最常常见见的的一一种种，占占所所有有已已知知多多态态性性的的90%以以上上。SNP在在人人类类基基因因组组中中广广泛泛存存在在，平平均均每每500-1000个个碱碱基基对对中中就就有有1个个，人人类类30亿亿碱碱基基中中大大约约有有1000万个万个SNPs。oSNP所所表表现现的的多多态态性性可可以以只只涉涉及及到到单单个个碱碱基基的的变变异异，这这种种变变异异可可由由单单个个碱碱基基的的转转换换(transition，嘌嘌呤呤嘌嘌呤呤或或嘧嘧啶啶嘧嘧啶啶)或或颠颠换换(transversion，嘌嘌呤呤嘧嘧啶啶
7、)所所引引起起，也也可可由由碱碱基基的插入或缺失所致。但通常所说的的插入或缺失所致。但通常所说的SNP并不包括后两种情况。并不包括后两种情况。7/8/20226单核苷酸多态性单核苷酸多态性o理论上，理论上，SNPs可以分二、三和四等位基因，但可以分二、三和四等位基因，但人类一人类一般为二等位基因（般为二等位基因（biallelic）。二等位基因有。二等位基因有4种不同类种不同类型，包括型，包括1种转换种转换CT(GA)和和3种颠换种颠换CA(GT)、CG(GC)、TA(AT)。四种。四种SNPs类型在人类中的发类型在人类中的发生频率不同，生频率不同，最常见的为最常见的为CT(GA)转换转换，约
8、占，约占2/3，其，其它它3种类型发生的频率相同。之所以转换几率高，可能种类型发生的频率相同。之所以转换几率高，可能是因为是因为CpG二核苷酸上的胞嘧啶残基是人类基因组中最二核苷酸上的胞嘧啶残基是人类基因组中最易发生突变的位点，其中大多数是甲基化的，可自发地易发生突变的位点，其中大多数是甲基化的，可自发地脱去氨基而形成胸腺嘧啶。脱去氨基而形成胸腺嘧啶。7/8/20227单核苷酸多态性单核苷酸多态性Example of an SNP comprising a GA substitutionElectropherograms produced by fluorescence-based seque
9、ncing using an ABI 3700 showing the genomic DNA from an individual homozygous for G at the site of the SNP(a)and an individual homozygous for A(b).The base substitution is denoted by an arrow.7/8/20228单核苷酸多态性单核苷酸多态性o人类基因组中大约估计每个基因有人类基因组中大约估计每个基因有2个常见的错义突变个常见的错义突变o在公共数据库中至少有在公共数据库中至少有500万个万个SNPs。o仅有少
10、量（可能为仅有少量（可能为50,000250,000）SNPs在一定程度上（小到中等在一定程度上（小到中等度）能反映与疾病发生危险相关的表型。度）能反映与疾病发生危险相关的表型。o根根据据SNP在在基基因因中中的的位位置置，可可分分为为基基因因编编码码区区SNPs（Coding-regionSNPs，cSNPs）、基基因因周周边边SNPs（PerigenicSNPs，pSNPs）以以及及基因间基因间SNPs（IntergenicSNPs，iSNPs）等三类。）等三类。oSNPs在在基基因因组组中中的的分分布布十十分分广广泛泛，但但不不同同的的区区域域出出现现的的频频率率不不同同。人类单碱基等位
11、基因十分稳定。人类单碱基等位基因十分稳定。o人类人类SNPs大部分大部分(85%)是共有的。是共有的。7/8/20229单核苷酸多态性单核苷酸多态性63%Intronic（内含子）（内含子）24%Locusregion（基因座区）（基因座区）11%Untranslatedregion（非翻译区）（非翻译区）1%Nonsynonymous（nsSNPs，错义，错义SNPs）1%Synonymous（同义（同义SNPs）1%Splicesite（剪接位点）（剪接位点）1,increased riskOR 1,protective effectQuestionnaire dataBiomarker
12、assays7/8/202243研究设计和统计分析研究设计和统计分析以基于医院的肿瘤病例以基于医院的肿瘤病例对照研究为例对照研究为例o病例病例：病人应为新诊断、病理学确诊；未经放疗或化疗；无肿瘤病：病人应为新诊断、病理学确诊；未经放疗或化疗；无肿瘤病史；无输血史史；无输血史o对照对照：无肿瘤者，可从医疗或保健机构中招募的，与病例无生物学：无肿瘤者，可从医疗或保健机构中招募的，与病例无生物学上相关的医疗求助者或病人陪伴着。病例应与对照在年龄、性别、上相关的医疗求助者或病人陪伴着。病例应与对照在年龄、性别、种族和吸烟状况上在频率上相匹配或采用个体匹配。种族和吸烟状况上在频率上相匹配或采用个体匹配。
13、o正式的正式的知情同意书知情同意书、流行病学调查表流行病学调查表和和血液采集。血液采集。o统计分析统计分析：采用：采用t检验、方差检验和多因素检验、方差检验和多因素logistic回归分析等。回归分析等。7/8/202244研究设计和统计分析研究设计和统计分析o选定暴露于及未暴露于某因素的两组人群选定暴露于及未暴露于某因素的两组人群，随访观察一定的期间，比较两组人群某种疾病，随访观察一定的期间，比较两组人群某种疾病的结局，从而判断该因素与发病或死亡有无关联及关联大小的研究方法。的结局，从而判断该因素与发病或死亡有无关联及关联大小的研究方法。o特点特点n属于属于观察法观察法，需设立对照组。，需设
14、立对照组。由由“因因”及及“果果”，时序合理，检验暴露因素与疾病，时序合理，检验暴露因素与疾病的的因果联系科学性强。因果联系科学性强。n最大优点是可以最大优点是可以获取相对真实而可靠的资料。获取相对真实而可靠的资料。但是如果需要观察大量人群，则花费但是如果需要观察大量人群，则花费太大。太大。n如果疾病的潜伏期很长，则需要观察的时间很长。这些都会影响其可行性。如果疾病的潜伏期很长，则需要观察的时间很长。这些都会影响其可行性。o用途用途n检验病因假设检验病因假设：验证某种暴露因素对某种疾病发病率或死亡率的影响，也可同时观：验证某种暴露因素对某种疾病发病率或死亡率的影响，也可同时观察某种暴露因素对人
15、群健康的系统影响。察某种暴露因素对人群健康的系统影响。n描述疾病的自然史描述疾病的自然史：疾病的自然发展过程，包括疾病的起病（病理发生期）、潜伏：疾病的自然发展过程，包括疾病的起病（病理发生期）、潜伏期期(隐伏期隐伏期)、临床前期、临床期到结局的全过程。、临床前期、临床期到结局的全过程。前瞻性队列（或群组）研究（Cohort Study)7/8/202245Susceptibility:Susceptibility:Diet,Diet,Metabolism,Metabolism,DNA damage&RepairDNA damage&RepairCarcinogenes CancerCance
16、r-freeGenetic predisposition?(遗传易患体质？遗传易患体质？)Biomarkers for prevention and early detection?Cohort Study7/8/202246研究设计和统计分析研究设计和统计分析又称为单纯病例研究（又称为单纯病例研究（caseonlystudy）或病例系列研究（或病例系列研究（caseseriesstudy）。病例）。病例-病例研究是近年来被病例研究是近年来被广泛应用于疾病病因研究中评价基因与广泛应用于疾病病因研究中评价基因与环境交互作用的一种方法环境交互作用的一种方法，该方法仅通过某一疾病患者群体来评价基因型与，该方法仅通过某一疾病患者群体来评价基因型与环境暴露的交互作用，但不能评价二者各自的主效应。环境暴露的交互作用，但不能评价二者各自的主效应。有时在一般病例对照研究中不易有时在一般病例对照研究中不易选择合适的对照选择合适的对照，特别是在分子流行病学研，特别是在分子流行病学研究中，究中，从无疾病的对照中去获取某种生物标本也受到医学伦理从无疾病的对照中去获取某种生物标本也受到医学伦理方面的制约。方面的
