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1、体内药物相互作用与临床药物治疗体内药物相互作用与临床药物治疗北京老年医院药剂科北京老年医院药剂科北京老年医院药剂科北京老年医院药剂科蔡郁蔡郁蔡郁蔡郁7/12/20221内容内容oo药物相互作用的药物相互作用的概念、发生率概念、发生率和和作用后果作用后果oo药物相互作用的药物相互作用的4个个机理机理oo临床临床常见的药物相互作用常见的药物相互作用简单介绍简单介绍oo老年人群用药老年人群用药7/12/20222药物相互作用药物相互作用（drug-drug interaction,DDIdrug-drug interaction,DDI）oo是指某种药物作用是指某种药物作用是指某种药物作用是指某种药
2、物作用时间时间时间时间或或或或强度强度强度强度因此前或同时服用的其它因此前或同时服用的其它因此前或同时服用的其它因此前或同时服用的其它药物的影响而发生的可以量化的改变。发生相互作用的药物的影响而发生的可以量化的改变。发生相互作用的药物的影响而发生的可以量化的改变。发生相互作用的药物的影响而发生的可以量化的改变。发生相互作用的药物可以通过相同或不同的药物可以通过相同或不同的药物可以通过相同或不同的药物可以通过相同或不同的给药途径给药途径给药途径给药途径，同时或先后给药，同时或先后给药，同时或先后给药，同时或先后给药产生的。产生的。产生的。产生的。n n一种药物口服给药后，可以对静脉或皮下注射的另
3、一种药物口服给药后，可以对静脉或皮下注射的另一种药物产生一种药物产生DDIDDI（如西地兰、地塞米松）（如西地兰、地塞米松）；n n如果一种药物对酶的抑制是不可逆的，即使停用此如果一种药物对酶的抑制是不可逆的，即使停用此种药物也需经过一定的时间才能使酶活性恢复正常，种药物也需经过一定的时间才能使酶活性恢复正常，如果在恢复期内给予另一种需要经此酶代谢的药物，如果在恢复期内给予另一种需要经此酶代谢的药物，尽管两种药物没有同时共存于体内，同样可以产生尽管两种药物没有同时共存于体内，同样可以产生DDIDDI（红霉素、葡萄柚汁）（红霉素、葡萄柚汁）。7/12/20223药物相互作用的分类药物相互作用的分
4、类oo药动学方面药动学方面药动学方面药动学方面n n吸收吸收吸收吸收（P-gp）n n分布分布分布分布（P-gp,OATP）n n代谢代谢代谢代谢（I相：相：P450酶；酶；II相：葡萄糖醛酸等结合）相：葡萄糖醛酸等结合）n n排泄排泄排泄排泄（P-gp等）等）oo药效学方面药效学方面药效学方面药效学方面n药效学之间的协同、相加或拮抗比较直观，理论上也能够预测，因此临床能够有效的规避不良相互作用，或者充分利用有益的相互作用。这不是我们介绍的重点。n前药的代谢活化与药效的关系方面：如氯吡格雷7/12/20224药物相互作用的后果药物相互作用的后果oo期望的（期望的（期望的（期望的（desirab
5、ledesirable）n n抗生素抗生素抗生素抗生素+酶抑制剂酶抑制剂酶抑制剂酶抑制剂（药效学：亚安培南西司他汀）n n左旋多巴（中性氨基酸转运系统）左旋多巴（中性氨基酸转运系统）左旋多巴（中性氨基酸转运系统）左旋多巴（中性氨基酸转运系统）+外周多巴脱羧酶抑制外周多巴脱羧酶抑制外周多巴脱羧酶抑制外周多巴脱羧酶抑制剂剂剂剂（药效学）n nCsA+CCBCsA+CCB（药动学）n n青霉素丙磺舒青霉素丙磺舒青霉素丙磺舒青霉素丙磺舒（药动学）oo无临床意义的（无临床意义的（无临床意义的（无临床意义的（inconsequentialinconsequential）oo有害的（有害的（有害的（有害的（
6、adverseadverse）n n大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类+辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀n n5-FU+5-FU+索立夫定索立夫定索立夫定索立夫定7/12/20225DDI的发生率的发生率 ooDDIDDI的的的的发发发发生生生生频频频频率率率率因因因因试试试试验验验验设设设设计计计计、方方方方法法法法和和和和定定定定义义义义的的的的不不不不同同同同，可可可可从从从从2.2%2.2%到到到到70.3%70.3%，而而而而患患患患者者者者有有有有临临临临床床床床症症症症状状状状的的的的药药药药物物物物相相相相互互互互作作作作用用用用发发发发生生生生率率率率为为为为11.1%
7、11.1%（Melmon&Morrelli.Clinical pharmacology.Mc Graw-Hill,2002）ooBoston Boston Collaborative Collaborative Drug Drug Surveillance Surveillance ProgramProgram（BCDSP BCDSP 19721972）研研研研究究究究发发发发现现现现，ADRADR作作作作为为为为DDIDDI的的的的临临临临床床床床最最最最终终终终表表表表现现现现形形形形式式式式，住住住住院患者发生的院患者发生的院患者发生的院患者发生的ADRADR中中中中7 7是由于是由于是
8、由于是由于DDIDDI所致。所致。所致。所致。n n19921992年年年年美美美美国国国国的的的的调调调调查查查查显显显显示示示示，在在在在急急急急诊诊诊诊入入入入院院院院的的的的老老老老年年年年患患患患者者者者中中中中，ADRADR的的的的发发发发生生生生率率率率为为为为10101717。中中中中国国国国药药药药物物物物不不不不良良良良反反反反应应应应杂杂杂杂志志志志（19991999）报报报报道道道道，我我我我国国国国因因因因ADRADR而而而而住住住住院院院院的的的的占占占占总总总总住住住住院院院院患患患患者者者者的的的的0.3%0.3%5.0%5.0%，住院病人，住院病人，住院病人，
9、住院病人ADRADR发生率为发生率为发生率为发生率为10%10%20%20%。7/12/20226oo门诊患者门诊患者门诊患者门诊患者DDIDDI发生率发生率发生率发生率n nStanaszekStanaszek（19781978）研究门诊病人服用药物中潜在）研究门诊病人服用药物中潜在）研究门诊病人服用药物中潜在）研究门诊病人服用药物中潜在DDIDDI的发生率为的发生率为的发生率为的发生率为23%23%（710/3028）。oo住院患者住院患者住院患者住院患者DDIDDI发生率发生率发生率发生率n nManchonManchon（19891989）追踪了）追踪了）追踪了）追踪了639639位位
10、位位6565岁以上的住院病人，发现每位病岁以上的住院病人，发现每位病岁以上的住院病人，发现每位病岁以上的住院病人，发现每位病人平均服用药物数量为人平均服用药物数量为人平均服用药物数量为人平均服用药物数量为4.42.84.42.8种，按照种，按照种，按照种，按照Vidal dictionaryVidal dictionary的判断标准，的判断标准，的判断标准，的判断标准，DDIDDI发生率为发生率为发生率为发生率为37%37%oo急诊患者急诊患者急诊患者急诊患者DDIDDI发生率发生率发生率发生率n nKarasKaras（19811981）研究了急诊病房的）研究了急诊病房的）研究了急诊病房的）
11、研究了急诊病房的DDIDDI发生率，发现使用发生率，发现使用发生率，发现使用发生率，发现使用2 2种或以上种或以上种或以上种或以上药物的药物的药物的药物的DDIDDI发生率为发生率为发生率为发生率为16%16%（57/355）。n nHerrHerr（19921992）也研究了急诊）也研究了急诊）也研究了急诊）也研究了急诊DDIDDI发生率为发生率为发生率为发生率为17.94%17.94%（61/340）。7/12/20227临床意义的临床意义的DDI发生率较低发生率较低oo药药药药物物物物有有有有多多多多种种种种代代代代谢谢谢谢途途途途径径径径，当当当当一一一一种种种种途途途途径径径径被被被
12、被其其其其它它它它药药药药物物物物抑抑抑抑制制制制或或或或诱诱诱诱导导导导后后后后，其其其其它它它它的的的的途途途途径径径径提提提提供供供供了了了了代代代代偿偿偿偿功功功功能能能能，没没没没有有有有表表表表现现现现出出出出临临临临床床床床毒毒毒毒性性性性和和和和/或明显的或明显的或明显的或明显的ADRADR；oo药药药药物物物物有有有有比比比比较较较较大大大大的的的的安安安安全全全全指指指指数数数数，治治治治疗疗疗疗窗窗窗窗范范范范围围围围宽宽宽宽，药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度的的的的较较较较大波动也不会引起明显的药源性损害；大波动也不会引起明显的药源性损害；大波动也不会引起明显的药源性损
13、害；大波动也不会引起明显的药源性损害；ooDDIDDI的的的的临临临临床床床床表表表表现现现现通通通通常常常常是是是是以以以以ADRADR形形形形式式式式出出出出现现现现的的的的，容容容容易易易易被被被被普普普普通通通通的的的的ADRADR现象所掩盖；现象所掩盖；现象所掩盖；现象所掩盖；oo药源性损害的临床表现被患者药源性损害的临床表现被患者药源性损害的临床表现被患者药源性损害的临床表现被患者疾病的临床症状疾病的临床症状疾病的临床症状疾病的临床症状所掩盖；所掩盖；所掩盖；所掩盖；oo药药药药源源源源性性性性损损损损害害害害的的的的临临临临床床床床表表表表现现现现被被被被患患患患者者者者服服服服
14、用用用用的的的的其其其其它它它它药药药药物物物物所所所所对对对对症症症症治治治治疗疗疗疗或抑制或抑制或抑制或抑制；oo其它原因其它原因其它原因其它原因(个体的差异：耐受程度、敏感程度)7/12/20228DDI重大事件回顾（重大事件回顾（1）oo19921992年年年年初初初初英英英英国国国国报报报报道道道道息息息息斯斯斯斯敏敏敏敏（阿阿阿阿司司司司咪咪咪咪唑唑唑唑）和和和和特特特特非非非非那那那那定定定定增增增增加加加加心心心心血血血血管管管管事事事事件件件件的发生；的发生；的发生；的发生；oo19921992年年年年英英英英国国国国药药药药物物物物安安安安全全全全委委委委员员员员会会会会收
15、收收收到到到到9494份份份份有有有有关关关关阿阿阿阿司司司司咪咪咪咪唑唑唑唑引引引引起起起起心心心心血血血血管管管管不不不不良良良良反反反反应应应应报报报报告告告告，其其其其中中中中3 3份份份份与与与与严严严严重重重重的的的的室室室室性性性性心心心心律律律律不不不不齐齐齐齐有有有有关关关关，随随随随后后后后警警警警告告告告阿阿阿阿司司司司咪咪咪咪唑唑唑唑使用不要超过推荐量使用不要超过推荐量使用不要超过推荐量使用不要超过推荐量10mg10mg，禁止与红霉素和酮康唑合用。，禁止与红霉素和酮康唑合用。，禁止与红霉素和酮康唑合用。，禁止与红霉素和酮康唑合用。oo1992199619921996年年
16、年年英英英英国国国国对对对对“无无无无镇镇镇镇静静静静作作作作用用用用的的的的抗抗抗抗组组组组胺胺胺胺药药药药是是是是否否否否会会会会导导导导致致致致室室室室性性性性心心心心律律律律不不不不齐齐齐齐”进进进进行行行行了了了了多多多多中中中中心心心心的的的的研研研研究究究究，结结结结果果果果表表表表明明明明无无无无镇镇镇镇静静静静作作作作用用用用的的的的抗抗抗抗组组组组胺胺胺胺药药药药能能能能关关关关闭闭闭闭心心心心肌肌肌肌钾钾钾钾离离离离子子子子通通通通道道道道并并并并延延延延长长长长其其其其动动动动作作作作电电电电位位位位，使使使使QTQT间间间间期期期期延延延延长长长长，导导导导致致致致室室室室性性性性心心心心律律律律不齐。不齐。不齐。不齐。oo19981998年年年年后后后后相相相相继继继继发发发发现现现现更更更更多多多多的的的的阿阿阿阿司司司司咪咪咪咪唑唑唑唑与与与与CYP3A4CYP3A4酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂相相相相互互互互作作作作用用用用导导导导致致致致心脏毒性的事件心脏毒性的事件心脏毒性的事件心脏毒性的事件oo19991999年杨森公司自愿在全球撤市或更改阿司
