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1、第十八章第十八章药物微粒分散系的制备技术药物微粒分散系的制备技术第一节第一节 概述概述分散系：一种或几种物质分散在另一种分散系：一种或几种物质分散在另一种介质中所形成的体系称为散体系。被分介质中所形成的体系称为散体系。被分散的物质称为分散相（或分散质），而散的物质称为分散相（或分散质），而连续介质称为分散介质。连续介质称为分散介质。分散体系又分为均相分散系和多相分散分散体系又分为均相分散系和多相分散系。低分子溶液与高分子溶液为均相分系。低分子溶液与高分子溶液为均相分散系。溶胶与粗分散系为多相分散系。散系。溶胶与粗分散系为多相分散系。分散分散系系分散质分散质分散质直径分散质直径主要特征主要特征实
2、例实例溶溶 液液 分子，离子分子，离子100nm（不透不透过滤纸）过滤纸）不均一，不稳不均一，不稳定，不透明，定，不透明，能透光的浊液能透光的浊液有丁达尔现象有丁达尔现象水泥，乳剂水泥，乳剂水溶液水溶液乳浊乳浊液液小液滴小液滴1各种分散系的比较 微粒分散体系在药剂学中的意义微粒分散体系在药剂学中的意义粒径小，可提高药物的溶解速率及粒径小，可提高药物的溶解速率及溶解度，有利于提高难溶性药物的生溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度。物利用度。有利于药物微利的分散性和稳定性有利于药物微利的分散性和稳定性微粒在体内分散具有一定的选择性微粒在体内分散具有一定的选择性具有一定的缓释作用，减少剂量和具有
3、一定的缓释作用，减少剂量和降低副作用降低副作用改善药物在体内外的稳定性改善药物在体内外的稳定性第第二二节节 聚合物胶束聚合物胶束一、概述一、概述u聚合物胶束聚合物胶束（polymeric micellespolymeric micelles）是是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。u除用于药物增溶以外，除用于药物增溶以外，聚合物胶束用作聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点，可以用载体成为给药系统研究的热点，可以用于提高药物稳定性，延缓释放，提高药于提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性
4、，和具有靶向性效，降低毒性，和具有靶向性。聚合物胶束在医药中的应用：聚合物胶束在医药中的应用：增溶疏水性药物增溶疏水性药物实现靶向给药实现靶向给药实现大分子药物的口服给药实现大分子药物的口服给药运送药物通过血脑屏障运送药物通过血脑屏障在医学影像中作为造影剂在医学影像中作为造影剂难难溶于水的两性霉素溶于水的两性霉素B B，用，用PEG-PEG-聚（聚（-苯苯甲甲酰酰-天冬氨天冬氨 酸酸酯酯）制成聚合物胶束，）制成聚合物胶束，溶解度可提高到溶解度可提高到5 g/L5 g/L，是原来溶，是原来溶 解度解度的的1 1万倍。万倍。将将P388P388白血病大鼠用阿霉素及白血病大鼠用阿霉素及 其聚合其聚合
5、物胶束物胶束进进行行药药理理对对照照实验实验，阿霉素中毒，阿霉素中毒剂剂量是量是30 mg/kg30 mg/kg，而其聚合物胶束是，而其聚合物胶束是600 mg/kg600 mg/kg，即胶束使其毒性，即胶束使其毒性 大大为为降低。降低。二、二、聚合物胶束的聚合物胶束的载体材料载体材料一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通常用一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通常用线形嵌断共聚物，其亲水区的材料主要是聚乙线形嵌断共聚物，其亲水区的材料主要是聚乙二醇（二醇（PEGPEG）、聚氧乙烯（）、聚氧乙烯（PEOPEO）或聚乙烯吡咯）或聚乙烯吡咯烷酮（烷酮（PVPPVP），构成疏水区的材料主要是聚氧），构成
6、疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷脂等。这两类材料可以构成各种二嵌断短链磷脂等。这两类材料可以构成各种二嵌断（ABAB）或三嵌断（）或三嵌断（BABBAB）两亲性共聚物。）两亲性共聚物。由于合成时可以控制亲水段和疏水段的由于合成时可以控制亲水段和疏水段的长度及其摩尔比，可以制得不同分子量长度及其摩尔比，可以制得不同分子量和不同亲水疏水平衡的共聚物。要能形和不同亲水疏水平衡的共聚物。要能形成比较稳定的胶束，成比较稳定的胶束，PEGPEG段的分子量通常段的分子量通常在在1 00015 0001 00015 000范围，而疏水
7、段的分子量范围，而疏水段的分子量与此相当或稍小。与此相当或稍小。三三、聚合物胶束的分类聚合物胶束的分类1.1.嵌段聚合物胶束：嵌段聚合物胶束：两亲性嵌段聚合物在两亲性嵌段聚合物在水性环境里自组装形成的聚合物胶束。水性环境里自组装形成的聚合物胶束。2.2.接枝聚合物胶束：接枝聚合物胶束：通常由疏水骨架链和通常由疏水骨架链和亲水支链沟壑的两亲性接枝聚合物胶束。亲水支链沟壑的两亲性接枝聚合物胶束。三三、聚合物胶束的分类聚合物胶束的分类3.3.聚电解质胶束：聚电解质胶束：将嵌段聚电解质与带相反电荷将嵌段聚电解质与带相反电荷的另一聚电解质混合时，形成以聚电解质复合的另一聚电解质混合时，形成以聚电解质复合
8、物为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶物为核，以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶性胶束。性胶束。4.4.非共价键胶束：非共价键胶束：一种基于大分子间氢键作用，一种基于大分子间氢键作用，促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装形成胶束的方法。形成胶束的方法。四四、聚合物胶束的形成原理聚合物胶束的形成原理1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似理相似。2.由于聚合物在水中形成胶束的临界浓由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度度 小，且其疏水核心更稳定，故聚合物小，且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以胶束可以 经稀释而不易解聚合经
9、稀释而不易解聚合，因而可因而可以用作药物载体。以用作药物载体。五五、聚合物胶束的形态聚合物胶束的形态两亲性嵌段聚合物浓度稍大于两亲性嵌段聚合物浓度稍大于CACCAC时，聚合物时，聚合物胶束形成并呈球形，亲水基排列在球壳外部形胶束形成并呈球形，亲水基排列在球壳外部形成栅状结构，而碳氢链形成疏松核芯，器重夹成栅状结构，而碳氢链形成疏松核芯，器重夹有少量水。有少量水。随着聚合物浓度的增加，聚合物胶束变为棒状、随着聚合物浓度的增加，聚合物胶束变为棒状、六角束状；浓度更大时，成为平型排列的板层六角束状；浓度更大时，成为平型排列的板层状，与表面活性剂胶束相似。状，与表面活性剂胶束相似。聚合物胶束与泡囊14
10、六、聚合物胶束的载药方法和释药机制六、聚合物胶束的载药方法和释药机制聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。水溶性较好的材料（如水溶性较好的材料（如pluronicspluronics类）可直接溶解类）可直接溶解于水（可加热溶解），浓度超过溶解度后即可形成于水（可加热溶解），浓度超过溶解度后即可形成透明的聚合物胶束溶液。水溶性差的材料必须同时透明的聚合物胶束溶液。水溶性差的材料必须同时使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水的混合溶剂）使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水的混合溶剂）中溶解，再透析除去有机溶剂，可制得聚合物胶束。中溶解，再透析除去有机
11、溶剂，可制得聚合物胶束。载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的很简单，将材料（如表面活性剂）先在水中溶解、很简单，将材料（如表面活性剂）先在水中溶解、分散，再加入疏水性药物的适当溶液搅拌即成。此分散，再加入疏水性药物的适当溶液搅拌即成。此外有以下方法。外有以下方法。聚合物胶束与泡囊15（一）物理包裹法（一）物理包裹法1.1.直接溶解法直接溶解法 溶解性好的材料可以直接溶解于溶解性好的材料可以直接溶解于水（可以加热），浓度达到水（可以加热），浓度达到CACCAC后即后即可形成透明的胶束溶液。可形成透明的胶束溶液。聚合物胶束与泡囊162.2.透析法
12、透析法 将两亲性聚合物溶解在将两亲性聚合物溶解在N,N-N,N-二甲二甲基甲酰胺（基甲酰胺（DMFDMF）、二甲基亚砜（）、二甲基亚砜（DMSODMSO）或）或N,N-N,N-二二甲基乙酰胺（甲基乙酰胺（DMAcDMAc）中，溶解后加入难溶于水的被）中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析水透析5 5 9 h9 h，透析后冷冻干燥即得。如用两亲性，透析后冷冻干燥即得。如用两亲性嵌断共聚物聚乙二醇嵌断共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯作材料，同药聚谷氨酸苄酯作材料，同药物萘普生一起溶于物萘普生一起溶于DMFDMF（或（或T
13、HF THF 四氢呋喃）中，四氢呋喃）中，6060保温，转至透析袋中用水透析，定时换水后，保温，转至透析袋中用水透析，定时换水后，将被透析液离心，上清液将被透析液离心，上清液0.45 0.45 m m微孔过滤，即得微孔过滤，即得萘普生胶束，粒径萘普生胶束，粒径35245 nm35245 nm，其中较大者外壳厚，其中较大者外壳厚度约度约20 nm20 nm。共聚物中疏水段愈长者粒径愈大（同。共聚物中疏水段愈长者粒径愈大（同时对萘普生增溶的效果亦愈大），用时对萘普生增溶的效果亦愈大），用THFTHF作溶剂者作溶剂者粒径远小于用粒径远小于用DMFDMF者，共聚物者，共聚物/溶剂比愈大者粒径也溶剂比愈
14、大者粒径也愈大。愈大。聚合物胶束与泡囊173.3.乳化乳化-溶剂挥发法溶剂挥发法 将难溶药物溶于有机将难溶药物溶于有机溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成物胶束溶液中，形成O/WO/W型乳状液，继续搅拌使有型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后，冷机溶剂挥发，滤去游离的药物及其它小分子后，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。法略高。4.4.自组装溶剂蒸发
15、法自组装溶剂蒸发法 将材料与药物溶于将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。聚合物胶束与泡囊18（二）化学结合法（二）化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾排泄所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统的吸收，提高生物利用度。及网状内皮系统的吸收，提高生物利用度。但本法需要有能够反应的活性基团
16、，应用上但本法需要有能够反应的活性基团，应用上受到限制。受到限制。（三）静电作用（三）静电作用 药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用结合，将药物包封在胶束内。通过静电作用结合，将药物包封在胶束内。制备简单，制的胶束稳定。制备简单，制的胶束稳定。聚合物胶束与泡囊19聚合物胶束释药机制聚合物胶束释药机制1.1.药物通过扩散从聚合物胶束中渗药物通过扩散从聚合物胶束中渗透出来；透出来；2.2.聚合物胶束解离，药物随之渗出聚合物胶束解离，药物随之渗出来；来；3.3.通过化学键连接在胶束聚合物上通过化学键连接在胶束聚合物上的药物因为化学键断链而释放。的药物因为化学键断链而释放。七、聚合物胶束的影响因素七、聚合物胶束的影响因素1.聚合物材料的种类及组成：聚合物材料的种类及组成：两亲聚合两亲聚合物的结构不同，物的结构不同，CAC值不同。两亲聚值不同。两亲聚合物的烃基碳链增长，合物的烃基碳链增长，CAC值降低。值降低。2.温度：温度：温度升高，离子型两亲聚合物温度升高，离子型两亲聚合物CAC变大。变大。3.外加电解质：外加电解质：在离子型两亲聚合物溶在离子型两
