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1、LOGO作用于作用于钾通道的通道的药物物 2004 12v离子通道是离子通道是药物靶物靶标之一。之一。v钾通道是种通道是种类最多，最最多，最为v复复杂的的一的的一类离子通道。离子通道。v广泛存在于各种广泛存在于各种兴奋性和性和v非非兴奋性性组织的的细胞膜上。胞膜上。LOGO钾通道通道v发挥着重要的功能，着重要的功能，v如如 维持持细胞的膜胞的膜电位位 、v心肌心肌细胞胞AP时程的程的长短、短、胰胰岛素、生素、生长激素的分泌、激素的分泌、神神经递质的的释放、放、血管血管扩张、调节骨骼肌的骨骼肌的兴奋性、性、参与毛参与毛发生生长、肾小管上皮小管上皮细胞胞钾离子再循离子再循环LOGO钾通道通道药物的
2、分物的分类v 根据药物的化学结构及药理特性分v 钾通道开放通道开放剂v 钾通道阻滞通道阻滞剂：LOGO钾通道开放通道开放剂分分类1 1 苯并吡喃苯并吡喃类，克，克罗卡林、来卡林、来马卡林等。卡林等。2 2 胍胍 / / 硫硫脲类衍生物，吡那地衍生物，吡那地尔等。等。 3 3 吡吡啶衍生物，尼可地衍生物，尼可地尔等。等。4 4 嘧啶类 ，米，米诺地地尔。 5 5 苯并苯并噻二二嗪类，二氮，二氮嗪。6 6 硫甲硫甲酰胺胺类，阿利卡林，阿利卡林(Aprikalim)(Aprikalim)。 7 17 1，4-4-双双氢吡吡啶类，（，（+ +）niguldipineniguldipine 。8 8 脂
3、肪酸脂肪酸类，埃他卡林。，埃他卡林。9 9 烟烟酰胺胺类。LOGO钾通道开放通道开放药的的药理作用理作用 v 1.1.心肌心肌： 1 1）使使窦房房结、心心房房、心心室室及及浦浦肯肯野野纤维的的动作作电位位时程程呈呈剂量量依依赖性性地地缩短短，使使平平台台期期钙内内流流减减少少而而表表现出出负性性肌肌力力作作用用，明明显降降低低心肌自律性，心肌自律性，对缺血心肌有保缺血心肌有保护作用等。作用等。LOGO1. 1. 心肌：心肌：v2 2）预适适应及心肌保及心肌保护作用，作用，v 在在实验中中，短短时、多多次次缺缺血血，随随之之可可耐耐受受更更严重重的的缺缺血血。在在冠冠脉脉成成型型术中中反反复复
4、的的球球囊囊充充气气阻阻断断冠冠脉脉血血流流造造成成短短时间缺血，以后就可明缺血，以后就可明显增加心肌增加心肌对缺血的耐受性。缺血的耐受性。v在在复复灌灌中中KOC KOC 可可保保护心心肌肌，激激活活IKIKATPATP，致致钾外外流流, ,减减少少Ca Ca 内内流流，减减少少ATP ATP 消消耗耗，减减慢慢缺缺血血性性损伤, ,降降低低梗梗死死面面积，防止心，防止心脏顿抑抑(Stunning)(Stunning)，为药理性理性预适适应。vNONO供供体体药尼尼可可地地尔对心心肌肌的的保保护发挥双双重重作作用用。可可诱导心心IPCIPC保保护。LOGOv参与介参与介导缺血缺血预适适应的的
5、钾通道通道为sarc KATP （细胞膜上）和胞膜上）和mitoKATP （线粒体膜上粒体膜上 mitochondrial KATP channel), 后者后者与缺血与缺血 预适适应关系最关系最为密切。密切。在心肌保在心肌保护中可能中可能 发挥着更重要的作用。着更重要的作用。vPCOs缺血缺血预适适应的保的保护作用也作用也见于于脑、 肝、肝、肾及骨骼肌等及骨骼肌等mitoKATPLOGOmitoKATP通道与心肌保通道与心肌保护二氮嗪对局部二氮嗪对局部 缺血再灌注心肌有保护作用，缺血再灌注心肌有保护作用，开放开放mitoKATP的效能较其开放的效能较其开放sarcKATP通道通道的效能强的效
6、能强2000倍，用量明显小于开放倍，用量明显小于开放sarcKATP的量的量,为为mitoKATP通道的特异性激通道的特异性激活剂。且该保护作用能被活剂。且该保护作用能被mitoKATP的特异性的特异性阻断剂阻断剂5-H D(5-羟基葵酸羟基葵酸)所抑制。所抑制。LOGO1 1心肌：心肌：v开开放放剂可可缩短短索索他他洛洛尔、胺胺碘碘酮等等过度度延延长APDAPD的的作作用用, , 用用于于治治疗LQTsLQTs，并并能能增增加加静静息息电位位，此此作作用用有有利利于于部部分分去去极极化化心心肌肌趋向向稳定定，因因而而可可减减少少心心律律失常的失常的发生。生。v开开放放药缩短短APDAPD、E
7、RPERP的的作作用用又又有有致致心心律律失失常常的的倾向向和危和危险，特，特别在低血在低血钾的情况下更易的情况下更易发生。生。LOGOLOGO二、血管平滑肌钾通道二、血管平滑肌钾通道v在在动脉至少有四种脉至少有四种类型的型的钾通道，通道，v它它们是是 I Ik k 、I Ik1 k1 、I Ik ATPk ATP、 I IKCaKCa 调节这些通道开关的主要因素：些通道开关的主要因素： 有膜有膜电位、各种离子、位、各种离子、药物；物；v其中膜其中膜电位在血管位在血管张力的力的调节中起中起 主要作用，膜主要作用，膜电位的位的变化直接影响化直接影响 血管直径的血管直径的变化化LOGOv在血管，在
8、血管，K ATP 对药物更物更为敏感，它是某些敏感，它是某些扩血管血管物物质（CGRP、 PG12、VIP 、NO）及抗高血）及抗高血压药物作用的靶点物作用的靶点,它它们通通过激活激活钾通道，促通道，促钾外流，外流，使使细胞膜超极化而胞膜超极化而发挥扩管降管降压作用。作用。v相反，一些内源性相反，一些内源性缩血管物血管物质如去甲如去甲肾上腺素、内上腺素、内皮素、血管皮素、血管紧张素等素等则通通过抑制抑制KATP通道，使通道，使细胞胞膜去极化而致血管收膜去极化而致血管收缩。Ik ATPLOGOLOGOKCaKCa通道通道v特性 通道通道类型型 v BK ,maxi K（ 高）高） IK （中）（
9、中） SK（ 低低电导）-激活通道的激活通道的 110 M 500900 M 50900MCa2+I 浓度度电压依依赖性性 有有 无无 无无单通道通道电导a 00250 PS 2080pS 420pS阻滞阻滞剂 卡利蝎毒素（卡利蝎毒素（nM）b -KTxc (nM） apamin （nM）b iberiotoxin（nM） clotrimazole （nM） scyllatoxin （nM） TEA (90%）, 代代谢物无抗心律失常活性，物无抗心律失常活性， t1/2 为6 小小时 (212小小时)，对肝、肝、肾功能不良功能不良者者应调整整剂量。量。v大鼠静脉注射的大鼠静脉注射的LD50为9
10、4.2 mg/kg）。）。vLOGO用途用途v主要用于治主要用于治疗房房颤及房扑，有效率及房扑，有效率约48%。其。其v抗房抗房颤及房扑的作用及房扑的作用优于普于普鲁卡因胺及索他洛卡因胺及索他洛尔。v宜用于下列情况：宜用于下列情况：v房性心律失常的房性心律失常的时间 90天；天；v心室率至少要心室率至少要60次次/分以上；分以上；v QTc 不大于不大于440ms; v K+浓度在度在4mEq/ L以上；以上；v无无发生生Tdp的病史；的病史；v有有适适宜宜的的抗抗凝凝治治疗等等。LOGO不良反不良反应v致心律失常，包括持致心律失常，包括持续性（性（1.7%）、非持）、非持续性性（2.6%）多
11、形性室性心）多形性室性心动过速及尖端扭速及尖端扭转型室性型室性心心动过速（速（45%）。用）。用药前如能正确前如能正确选择病例，病例，则不良反不良反应的的发生率是很低的。生率是很低的。v应用注意用注意v在使用依布替利在使用依布替利时，不要同，不要同时使用其它使用其它III类v抗心律失常抗心律失常药. 延延长Q-T间期的期的药如如 I 类药、噻嗪类药、三、三环抗抑郁抗抑郁药、大、大环内内酯类抗生素如抗生素如红霉素、霉素、某些抗某些抗组胺胺药如特非那丁等。如特非那丁等。LOGO用法用法 v静脉注射，静脉注射，1 mg 用用50ml 5% 右旋糖苷或右旋糖苷或0.9%生理生理盐水稀水稀释（在（在10
12、 min 时间内注内注毕）。若在。若在给药 10 min 后不能后不能终止心律失常，止心律失常，则可再可再给1mg。 此外，在此外，在给药时应密切密切监护病人，病人，给药完完毕后至后至少再少再监护 4 小小时。为谨慎起慎起见，特，特别当病人的血当病人的血清清镁低于正常水平低于正常水平时, 可在可在给依布替利前先静脉依布替利前先静脉注射硫酸注射硫酸镁24克克. 该药国内已上市。国内已上市。LOGO口服降血糖口服降血糖药甲苯磺丁甲苯磺丁脲、格列本格列本脲、格列格列齐特。特。阻阻ATP钾通道通道发挥降血糖作用降血糖作用 LOGO临床治床治疗药物物v如甲苯磺丁如甲苯磺丁脲、格列本、格列本脲、格列、格列齐特及特及5羟葵酸葵酸（5-hydroxydecanoate），它），它们通通过阻滞阻滞细胞上的胞上的KATP，使，使细胞膜去极化，胞膜去极化，导致致钙通道开放，通道开放，Ca2内流增加，促内流增加，促进胰胰岛素素释放而放而发挥降血糖作用降血糖作用LOGOLOGO磺酰脲类磺酰脲类瑞格列奈瑞格列奈+ +-Ca2+Ca2+K+K+膜电位膜电位胰岛素胰岛素米诺地尔+ +去极化去极化促释放促释放
