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1、原料药注册法规要求原料药注册法规要求与生产现场与生产现场GMP检查要求检查要求与实践与实践 主讲人：李宏业主讲人：李宏业欧美欧美欧美欧美GMPGMP认证高级咨询师认证高级咨询师认证高级咨询师认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限责任公司总经理北京宏汇莱科技有限责任公司总经理天津大学制药工程硕士班天津大学制药工程硕士班天津大学制药工程硕士班天津大学制药工程硕士班GMPGMP课程专职讲师课程专职讲师课程专职讲师课程专职讲师02/07/202202/07/20221 1第一页，共一百二十三页。主要议题 CEP证书申请 EDMF/ASMF文件编制 DMF文件编写要求CTD格式 原料药欧美现场检查要求及检查实
2、践02/07/202202/07/20222 2第二页，共一百二十三页。CEP证书申请申请种类 化学物质 TSE 草药/草药制品 化学+TSE (如: 凝胶, 动物酯衍生物,抑肽酶抑肽酶.)02/07/202202/07/20223 3第三页，共一百二十三页。CEP证书申请法规要求 法令法令 2001/83/ 2001/83/EC and 2001/82/EC欧洲药典是强制性的欧洲药典是强制性的专论和总论专论和总论 决议AP-CSP(07)1 1 指南注释 (ICH + CPMP/CVMP)ICH + CPMP/CVMP) 对原料药要求的总论对原料药要求的总论 (CPMP) (CPMP) 杂质
3、检测杂质检测 ( (ICH Q3A)ICH Q3A) 溶剂溶剂( (ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 稳定性试验稳定性试验 ( (ICH Q1 + CPMP for existing subst.)ICH Q1 + CPMP for existing subst.) GMP (ICH Q7)GMP (ICH Q7) TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.802/
4、07/202202/07/20224 4第四页，共一百二十三页。 CEP程序的作用n n用以证明物质质量受到欧洲药典专论+其他可能需要的附加检测化学CEP或草药CEP控制；n n确保产品遵循一般专论中关于TSE风险的要求TSE CEPn n 02/07/202202/07/20225 5第五页，共一百二十三页。 CEP程序的历史n n产生于1994年；n n目的：获得有关修订欧洲药典专论的必要性的信息；n n附加获益：促进欧洲的评估集中化； 02/07/202202/07/20226 6第六页，共一百二十三页。 CEP证书申请注重保密性n nCEPCEP申请文件直接由生产商提供申请文件直接由生
5、产商提供, ,n n 无公开局部无公开局部( EDMF)( EDMF)n n独立于任何上市申请独立于任何上市申请 n n保存于特定的严格控制的区域保存于特定的严格控制的区域 (EDQM) (EDQM)n n在在EDQMEDQM批准的前提下由两个评审员进行评估批准的前提下由两个评审员进行评估n nCEPCEP被所有欧洲药典国家被所有欧洲药典国家3636个及其他国家所采纳如加拿大，个及其他国家所采纳如加拿大，澳大利亚，新加坡等澳大利亚，新加坡等n n对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。02/07/202202/07/20227 7第七页，共一百二十三
6、页。 CEP证书申请对于化学品CEP 证书：CEP证书证明给定物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制-在必要时应包含增补内容在CEP申请中申明该证书不能替代分析证书COA；该证书不是该证书不是GMPGMP证书；证书；02/07/202202/07/20228 8第八页，共一百二十三页。 CEP证书申请对于TSE TSE 产品CEP 证书：证书：n n证明该物质在降低TSETSE风险方面符合风险方面符合EMA NfG的要求n n它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制；它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制；n n它不是一种分析证书它不是一种分析证书COACOA；n n它
7、不是GMPGMP证书；证书；02/07/202202/07/20229 9第九页，共一百二十三页。CEP证书申请如何申请?n n完整文档:CTD 格式n n 申请表(声明)n n 费用: 3000 Euros per dossiern n 样品 02/07/202202/07/20221010第十页，共一百二十三页。 文件要求CTD 格式-2003/01/31实施ICH CTDICH CTD格式 (5 modules)-适用于适用于U.S.A., EU, Japan U.S.A., EU, Japan 02/07/202202/07/20221111第十一页，共一百二十三页。CEPCEP申请文
8、件涉及到的内容申请文件涉及到的内容n nModule 1 Module 1 行政信息行政信息n nModule 2 CTDModule 2 CTD总结总结 2.1 CTD2.1 CTD内容目录内容目录 2.2 2.2 简介简介 2.3 2.3质量全面总结质量全面总结 2.3.S 2.3.S 原料药原料药n nModule 3 Module 3 质量质量 3.1 3.1 内容目录内容目录 3.2 3.2 数据主体数据主体 3.2.S 3.2.S原料药原料药02/07/202202/07/20221212第十二页，共一百二十三页。3.2.S.1 一般信息3.2.S.2 生产信息3.2.S.3.2
9、杂质3.2.S.4 原料药质量控制3.2.S.5 对照品3.2.S.6 包装和密闭系统3.2.S.7 稳定性试验 02/07/202202/07/20221313第十三页，共一百二十三页。CEP申请文件的提交 n n1 1份英文首选份英文首选/ /法文法文n n电子版专家报告M2n n费用费用n n必要的样品02/07/202202/07/20221414第十四页，共一百二十三页。CEP申请受理确认和文件审评n n证书秘书处,8天内发出受理通知函。n n5个月审评得出结论n n如果需要补充信息，申请者需要在6个月内进行回复n n回复将在4个月内进行评估n n采用严格的审查程序，补充信息的要求只
10、提一次。02/07/202202/07/20221515第十五页，共一百二十三页。审评结论四种结论1n nPh.Eur. 方法可以完全控制质量n n颁发CEP证书 02/07/202202/07/20221616第十六页，共一百二十三页。审评结论四种结论-2Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息新的，经过验证的分析方法和/或附加试验可以保证完全控制质量。颁发CEP证书02/07/202202/07/20221717第十七页，共一百二十三页。 审评结论四种结论-3n n不充分n n补充材料:6个月n n 授予证书 02/07/202202/07/20221818第十八页，共一百二十三
11、页。审评结论四种结论-4n nPh.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。 n n拒绝申诉02/07/202202/07/20221919第十九页，共一百二十三页。更新 1. 每5年的例行更新: 6个月2. 变更通知通知小变更小变更大变更大变更随欧洲药典的更新随欧洲药典的更新02/07/202202/07/20222020第二十页，共一百二十三页。费用New applicationsNew applications Fee ()Fee () Simple certificate (chemical+TSE+herbal product)Simple cer
12、tificate (chemical+TSE+herbal product)30003000Certificate for chemical purity and sterilityCertificate for chemical purity and sterility60006000Double certificate (chemical+TSE)Double certificate (chemical+TSE)60006000Double certificate (chemical+TSE) covering also sterilityDouble certificate (chemi
13、cal+TSE) covering also sterility90009000Revisions of certificatesRevisions of certificates Fee ()Fee () Simple notificationSimple notification 500500 Multiple notifications (max 3*)Multiple notifications (max 3*) 10001000 Simple minor revisionSimple minor revision 10001000 Multiple minor revisions (
14、max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*)Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*) 15001500 Simple major revisionSimple major revision 15001500 Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*)Major revision
15、(max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) 15001500 Consolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notificationConsolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notification 25002500 Quinquennial renewalQuinquennial renewal15001500Evaluation of sterility dataEval
16、uation of sterility data30003000Technical adviceTechnical advice Fee ()Fee () Request for technical adviceRequest for technical advice 10001000 02/07/202202/07/20222121第二十一页，共一百二十三页。目前CEP的关键数据n n收到4650份CEP申请n n3140个有效CEPn n涵盖来自50多个国家的1000个生产地 这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订而不断改变02/07/202202/07/20222222第二十二页，共一百二十三页。目前CEP生产厂商的分布2022n n印度200家-550个CEP；n n中国100家-250个CEP；n n意大利85家-260个CEP；n n德国60家-190个CEP；n n美国60家-100个CEP；02/07/202202/07/20222323第二十三页，共一百二十三页。EDMF/ASMF文件编制n n编制依据n n公开局部申请人局部n n保密局部受限局部n nCTD 格
