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1、代谢综合征与胰岛素抵抗代谢综合征与胰岛素抵抗青岛市中心医院内分泌科青岛市中心医院内分泌科姚民秀姚民秀第一页，共七十四页。代代谢谢综综合合症症概概念念的的提提出出1960sMchnert：“富富裕裕综合征综合征1988年年由由Reaven首首次次提提出出“X-综合征综合征1989年年aplau：“死死亡亡四重奏四重奏 1991年年Defronzo：“胰胰岛素抵抗综合征岛素抵抗综合征1995年年Stern提提出出“共共同同土壤学说土壤学说1999年年WHO有有关关“代代谢综合症谢综合症的定义的定义2002年年NCEP-ATP有有关关“代谢综合症代谢综合症的定义的定义2004年年中中华华糖糖尿尿病病
2、学学会会“代代谢谢综综合合症症的的修修订订意意见见2005年年IDF对对“代代谢谢综综合合症症的的定定义义进进一一步步修修订订肥肥胖胖，糖糖耐耐量量异异常常，高血压和血脂异常高血压和血脂异常第二页，共七十四页。代谢综合征的诊断标准代谢综合征的诊断标准第三页，共七十四页。代谢综合征代谢综合征WHO定义定义19991.糖耐量或空腹血糖异常糖耐量或空腹血糖异常(IGT/IFG)或糖尿病或糖尿病2.胰岛素抵抗由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖胰岛素抵抗由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖利用利用率低于下位率低于下位1/4位点位点3.还包括以下还包括以下2个及以上表现：个及以上表现：(1)BP149/
3、90mmHg(2)TG1.7mmol,150mg/dL和和/或或(3)HDL-C男性：男性：0.9mmol/L,35mg/dL女性：女性：0.9女性：女性：0.85和和/或或BMI30kg/m2(5)UAER尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率20g/min或或白蛋白白蛋白/肌酐比值肌酐比值30mg/g第四页，共七十四页。代谢综合征临床诊断标准代谢综合征临床诊断标准: ATP III(2002: ATP III(2002年年) )美国胆固醇教育方案成人组第三次报告美国胆固醇教育方案成人组第三次报告1.1.腰围腰围2.2.男性男性 102 cm 102 cm3.3. 女性女性 88 cm 88 cm2.
4、 TG 2. TG 1.70 mmol/L 1.70 mmol/L 3.3.HDLHDL4.4. 男性男性 1.04 mmol/L ( 40 mg/dL) 1.04 mmol/L ( 40 mg/dL) 女性女性 1.30 mmol/dL ( 50 mg/dL) 1.30 mmol/dL ( 85cm、女性腰围、女性腰围80cm。2.空腹血糖空腹血糖6.1mmolL及或糖负荷后及或糖负荷后2h血浆糖血浆糖7.8mmolL及或已确诊为糖尿病并治疗者。及或已确诊为糖尿病并治疗者。3.收缩压舒张压收缩压舒张压14090mmHg及或已确诊为高血压并及或已确诊为高血压并治疗者。治疗者。4.空腹空腹TG1
5、.70mmolL及或空腹血及或空腹血HDL-C：男性：男性0.9mmolL，女性，女性1.0mmolL。5.中国人为背景的稳态模型中国人为背景的稳态模型HOMAIR的下四分位数为切割点的下四分位数为切割点判定胰岛素抵抗，判定胰岛素抵抗，第六页，共七十四页。IDFIDF诊断标准诊断标准 2005 2005年德国慕尼黑年德国慕尼黑 中心性肥胖：中心性肥胖： 不同种族可有自己的正常值不同种族可有自己的正常值欧洲男性腰围欧洲男性腰围94 cm94 cm 欧洲女性腰围欧洲女性腰围 80 cm 80 cm加以下加以下4 4项中的任何项中的任何2 2项：项：1.TG 150 mg/dL (1.7 mmol/
6、L), 1.TG 150 mg/dL (1.7 mmol/L), 或应用降或应用降TGTG药物药物2.HDL2.HDL：男性：男性 40 mg/dL (0.9 mmol/L) 40 mg/dL (0.9 mmol/L) ，女性，女性 50 mg/dL 50 mg/dL (1.1 mmol/L), (1.1 mmol/L), 或应用升高或应用升高HDLHDL药物者。药物者。3.BP : 3.BP : 收缩压收缩压130 130 或舒张压或舒张压 85 mm Hg,85 mm Hg,或已确诊高血压或已确诊高血压 并进行治疗者。并进行治疗者。4. FPG4. FPG 100 mg/dL (5.6 m
7、mol/L), or 100 mg/dL (5.6 mmol/L), or已确诊为糖尿病已确诊为糖尿病2 2型者型者第七页，共七十四页。MS的概念：争议与共识并存lMSl主要特征是多重代谢危险因素聚集l主要病理生理机制涉及腹型肥胖和胰岛素抵抗IR)等l主要临床后果是动脉粥样硬化性心血管疾病ASCVD和糖尿病l但关于MS的定义，诊断标准，发病机制和防治措施争议颇大。第八页，共七十四页。争议1：MS是否存在及是否应该临床诊断？lADA和EASD：lMS是一连串心血管危险因素的混合,其诊断的医学价值不清楚lMS的心血管疾病危险不大于各局部的总和l针对MS的治疗亦与针对各成分的治疗相同lADA和EAS
8、D不建议临床诊断MSlAHA/NHLBI，IDF确认支持应用MS临床诊断，IDF并出台MS全球共识第九页，共七十四页。争议2：MS的工作定义不同MS的工作定义有10余种之多l1999年WHO:以IR作为诊断的必要指标；是以学术研究为目的制定l2001年ATP：没有规定IR或肥胖作为诊断的必要指标l2005年IDF：以腹围作为诊断的必要指标，并规定了不同种族的标准ATP和IDF以临床筛选高危人群为目的制定，有强的操作性。第十页，共七十四页。WHONCEP-ATPIIIIDF胰岛素抵抗有不要求不要求肥胖WHR0.90(男)；0.85(女)腰围102cm(男)88(女)腰围必需指标或BMI30kg/
9、m2不同种族有不同的标准BP160/90130/85(mmHg)130/85(mmHg)脂质TG150和/或TG150(mg/dlTG1.7(mmol/LHDL-c35(男)HDL-c40(男)HDL1.03(M)HDL-c39(女)HDL-c50(女)1.29(F)糖耐量IGT、DM、IRFPG110mg/dlFPG5.6mmol/L有不要求不要求WHO：2项；(IR)NCEP-ATPIII：3项?腹围+另外任两项：由高胰岛素葡萄糖钳夹试验测定的葡萄糖利用率低于下1/4分数第十一页，共七十四页。争议3：MS的病因或核心环节？lMS的主要病因和机制l肥胖和脂肪组织功能异常:腹型肥胖和“脂毒性的
10、作用l胰岛素抵抗l多种介导MS具体成分的独立因子(如来源肝、血管和免疫的分子)组合中心性肥胖与中心性肥胖与IR“IR“核心之争？核心之争？第十二页，共七十四页。中心性肥胖与IR“核心之争的意义？lAHA/NHLBI，IDF，ATP:强调中心性肥胖作为首要的致病因素lACE/AACE,WHO：强调IR的核心作用lADA/EASD：不认同MS，认为MS缺乏统一的致病因素ll由于肥胖和IR密切相关，区别两者的因果关系困难，故IDF认为MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其根本病因。因此提出肥胖是MS的始动因素，而IR是MS的中心环节ll第十三页，共七十四页。MS的共识尽管存在多种争议，但ADA,ID
11、F等各重要国际组织仍对以下达成共识：l某些某些“代谢性代谢性“危险因素倾向于共同存在而非机遇所致危险因素倾向于共同存在而非机遇所致l这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发病风险病风险l在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一并予以干预在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一并予以干预lMSMS并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元第十四页，共七十四页。什么是胰岛素抵抗? 胰岛素抵抗Insulin Resistance,IR): 是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效
12、应低于正常预计水平 表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱；外周组织尤其是肌肉、脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及代谢损害 (部位：肝脏、肌肉、脂肪。发生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%)第十五页，共七十四页。代谢综合征选择性通路的影响代谢信号传导通路代谢信号传导通路生长信号传导通路生长信号传导通路糖脂代谢异常异常 血糖升高影响心血管系统的生物活性影响心血管系统的生物活性影响心血管系统的生物活性影响心血管系统的生物活性参与恶性肿瘤发生参与恶性肿瘤发生参与恶性肿瘤发生参与恶性肿瘤发生刺激卵巢分泌雄激素异常增多刺激卵巢分泌雄激素异常增多刺激卵巢分泌雄激素异常增多刺激卵巢分泌雄激
13、素异常增多基因转录、细胞增殖血压升高，动脉粥样硬化血压升高，动脉粥样硬化PCOSPCOS血脂异常第十六页，共七十四页。MS及及IR的分子机制研究进展的分子机制研究进展第十七页，共七十四页。分子机制研究进展l炎症反响与胰岛素抵抗l氧化应激与胰岛素抵抗l内质网应激与胰岛素抵抗第十八页，共七十四页。炎症与胰岛素抵抗的关系胰岛素抵抗胰岛素抵抗多种炎症因子多种炎症因子受体后信号通路受体后信号通路IRS-PIIRS-PI3 3K K炎炎 症症脂肪细胞，肝脏，骨骼肌脂肪细胞，肝脏，骨骼肌加重加重促进分泌炎症和胰岛素抵抗相互促进，互为因果第十九页，共七十四页。氧化应激与胰岛素抵抗 肥胖、能量过剩肥胖、能量过剩
14、，进入脂肪组织的葡萄糖增加，脂肪组织中的内皮细胞摄取葡萄糖增加，导致线粒体过度产生ROS，造成氧化损伤高糖高糖也能促进脂肪细胞产生过多的ROS第二十页，共七十四页。氧化应激引起胰岛素抵抗的机制l过多的ROS激活NF-B、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，导致IRS丝氨酸磷酸化，影响正常的酪氨酸磷酸化lROS 减弱3T3-L1脂肪细胞GLUT4GLUT4的产生和转位lROS通过影响脂肪细胞的分泌功能参与IR的发生第二十一页，共七十四页。氧化应激对胰岛素信号传导的“双重意义l短暂适量的ROS是胰岛素信号通路所必需的，发挥正向调节作用，使胰岛素介导的葡萄糖转运发挥最大效能l过量和长时间的ROS会引
15、起IR，导致胰岛素作用的缺陷。第二十二页，共七十四页。内质网应激与胰岛素抵抗l内质网应激内质网应激：由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱，导致蛋白质折叠障碍或错误折叠的一种亚细胞病理状态，表现为蛋白质合成暂停、内质网应激蛋白表达和细胞凋亡。l反映内质网应激的指标：PERK，eIF-2蛋白是否发生磷酸化第二十三页，共七十四页。内质网应激与胰岛素抵抗在肥胖状态下，脂肪组织对内质网需求增加，打破了内质网稳态，出现错误折叠蛋白，引发内质网应激，持续存在的内质网应激将激活肌醇需求激酶肌醇需求激酶-1和和JNKJNK信号通路，进而引发胰岛素抵抗。第二十四页，共七十四页。“内质网应激学说下一个Banti
16、ng奖？l2004年“氧化应激学说获Banting奖l2007年“炎症学说获Banting奖l l 内质网应激学说 ？l 第二十五页，共七十四页。代谢综合征的危害代谢综合征的危害第二十六页，共七十四页。 细胞细胞脂毒性脂毒性 游离脂肪酸游离脂肪酸FFAFFA甘油三酯甘油三酯 胰岛素抵抗胰岛素抵抗代偿性高胰岛素血症代偿性高胰岛素血症 具有遗传易感性的具有遗传易感性的细胞凋亡细胞凋亡 高血糖高血糖胰岛的炎症反响胰岛的炎症反响胰岛内淀粉样物质沉积胰岛内淀粉样物质沉积Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004胰岛素抵抗进一步加重对胰岛胰岛素抵抗进一步加重对胰岛细胞的损害细胞的损害第二十七页，共七十四页。 胰岛素抵抗胰岛素抵抗内皮功能障碍内皮功能障碍粘附分子粘附分子 细胞增殖细胞增殖 血管扩张血管扩张血脂异常血脂异常 FFA FFA 脂联素脂联素 HDL HDL 甘油三酯甘油三酯 小而密小而密 LDL LDL炎症反应炎症反应 CRP CRP IL-6 IL-6 促凝状态促凝状态PAI-1纤维蛋白原纤维蛋白原Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004胰岛素抵抗与心血
