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1、2022/7/3妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药第一页，共五十页。妊娠期用药问题受到重视的原因妊娠期用药问题受到重视的原因化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸作用。的使用已发现有致畸作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情不知情/主动主动/被动。被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。认识逐渐深化。妊娠期中药的应用妊娠期中药的应用2022/7/3第二页，共五十页。典型事例Thalidomide反响停：反响停：镇静、催化剂。镇静、
2、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。孕妇为用药对象之一。肢体缩短合并或完全缺失。肢体缩短合并或完全缺失。2022/7/3第三页，共五十页。典型事例典型事例DiethylstilbestrolDES己烯雌酚己烯雌酚50年代初在早期妊娠时曾以大量年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达治疗流产，量达1-300mg/日。日。1953年已有研究证明其无效性。年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌在以后发生阴道腺病及阴道透
3、明细胞癌6-27%。1971年年FDA禁止使用。禁止使用。2022/7/3第四页，共五十页。一、一、妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点 2022/7/3第五页，共五十页。妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收药物口服时，生物利用度与其吸收相关。药物口服时，生物利用度与其吸收相关。l妊娠期雌孕激素分泌增多，胃酸分泌减少，胃排空时间延长、妊娠期雌孕激素分泌增多，胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，弱酸性口服药物的吸胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，弱酸性口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。收延缓，峰值后推、偏低。l肠腔内肠腔内pH值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。
4、值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。l氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少l早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。2022/7/3第六页，共五十页。妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收l妊娠期心输出量增加妊娠期心输出量增加37%，生理性肺通气过度，肺潮气量，生理性肺通气过度，肺潮气量增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多l皮肤、粘膜的局部毛细血管开放，血流增加，皮肤用皮肤、粘膜的局部毛细血管开放，血流增加，皮肤用药透皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道黏膜
5、吸收的药物药透皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道黏膜吸收的药物吸收加快和增多。吸收加快和增多。l硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收l妊娠晚期，下肢血液回流不畅，影响药物经皮下或肌内注妊娠晚期，下肢血液回流不畅，影响药物经皮下或肌内注射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。2022/7/3第七页，共五十页。妊娠期孕妇妊娠期孕妇血容量约增加血容量约增加4050，血浆增加多于红，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期，故妊娠
6、期药物分布容积明显增加药物分布容积明显增加。在靶器官。在靶器官往往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇女往往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇女妊娠末期脂肪积贮妊娠末期脂肪积贮10kg，脂溶性药物分布容积增大，脂溶性药物分布容积增大妊娠期药物的分布妊娠期药物的分布2022/7/3第八页，共五十页。药物与蛋白结合药物与蛋白结合生理性血浆白蛋白下降生理性血浆白蛋白下降5-10g/L，使药物分布容积增大。，使药物分布容积增大。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型游离型药物比例增加药物比例增加，使孕妇药效增高。，使孕妇药效增高。非结合
7、型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，地塞米松、利多卡因等。妥，地塞米松、利多卡因等。2022/7/3第九页，共五十页。妊娠期药物的代谢妊娠期药物的代谢妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝去妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝去除速度减慢；除速度减慢；妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化：茶碱代谢受抑妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化：茶碱代谢受抑制制妊娠期间胎盘分泌孕酮：苯妥英钠等药物羟化过程妊娠期间胎盘分泌孕酮：苯妥英钠等药物羟化过程加快加快2022/7/3第十页，共五十页。妊娠期药物的排泄妊娠期药物的排泄孕妇孕妇心
8、搏出量和肾血流量的增加心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快：主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快：硫酸镁、硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛、碳酸锂等。庆大霉素、氨苄西林、地高辛、碳酸锂等。晚期和妊高症患者肾血流量减少晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积容易在体内蓄积。妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量减少，妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量减少，肝肠循
9、环肝肠循环中被重吸收的药量增多。半衰期延长。中被重吸收的药量增多。半衰期延长。2022/7/3第十一页，共五十页。二、妊娠期用药注意二、妊娠期用药注意根本原那么根本原那么明确诊断和用药指征明确诊断和用药指征尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适当剂量、给药途径及给药间物，采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间隔时间权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的利弊，注意随儿导致可能的损害之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药娠，再用药尽量防止使用新
10、药或孕妇自用偏方、秘方尽量防止使用新药或孕妇自用偏方、秘方第十二页，共五十页。妊娠期用药注意妊娠期用药注意妊娠早期妊娠早期着床前期：着床前期：受精卵着床于子宫内膜前受精卵着床于子宫内膜前损害严重时，可造成极早期的流产损害严重时，可造成极早期的流产损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题题可短疗程服用少数治疗药物可短疗程服用少数治疗药物妊娠早期妊娠早期：妊娠：妊娠3-12周，周，各器官高度分化、迅速发育阶段。导致器官系统畸形各器官高度分化、迅速发育阶段。导致器官系统畸形的的最敏感时期最敏感时期，用药应，用药应特别慎重特别慎重。第十三页，共五十
11、页。妊娠期用药注意妊娠期用药注意妊娠中晚期：妊娠妊娠中晚期：妊娠4个月至分娩期间个月至分娩期间绝大多数器官已形成，致畸可能性减少绝大多数器官已形成，致畸可能性减少尚未分化完全的器官系统生殖系统、牙齿仍有可能受尚未分化完全的器官系统生殖系统、牙齿仍有可能受损害损害神经系统持续分化、发育，故影响一直存在神经系统持续分化、发育，故影响一直存在某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定表现在新生某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定表现在新生儿期。用药需慎重儿期。用药需慎重第十四页，共五十页。妊娠期用药注意妊娠期用药注意分娩期分娩期分娩镇痛：分娩镇痛：哌替啶，胎儿娩出前哌替啶，胎儿娩出前1-4
12、h应用或于胎儿娩出潜伏应用或于胎儿娩出潜伏期使用；吗啡类、阿片制剂明显抑制胎儿呼吸不易采用期使用；吗啡类、阿片制剂明显抑制胎儿呼吸不易采用麻醉：麻醉：局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减少局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减少1/3引产和促分娩：引产和促分娩：缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体后叶素缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇禁用于妊高症及合并高血压孕妇预防和治疗早产：预防和治疗早产：硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等子硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等宫收缩抑制剂及吲哚美辛等PG合成酶抑制剂合成酶抑制剂预防和控制子痫预防和控制子痫：硫酸镁，但
13、需注意腱反射情况：硫酸镁，但需注意腱反射情况第十五页，共五十页。一、胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、一、胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、一、胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、一、胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜VSMVSM膜的厚度与药物的转运呈负相关。膜的厚度与药物的转运呈负相关。膜的厚度与药物的转运呈负相关。膜的厚度与药物的转运呈负相关。妊娠
14、晚期妊娠晚期妊娠晚期妊娠晚期VSMVSM厚度厚度厚度厚度2mm2mm，妊娠早期，妊娠早期，妊娠早期，妊娠早期25mm25mm绒毛面积为妊娠初期的绒毛面积为妊娠初期的绒毛面积为妊娠初期的绒毛面积为妊娠初期的1212倍，倍，倍，倍，10m210m2第第2节节药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响2022/7/3第十六页，共五十页。2022/7/3第十七页，共五十页。胎盘转运药物的方式被动转运被动转运O2、CO2、琥珀胆碱等、琥珀胆碱等载体转运载体转运主动转运主动转运需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。铁等在胎儿血中浓度均高于母血。易化
15、扩散易化扩散不消耗能量，葡萄糖不消耗能量，葡萄糖胞饮作用胞饮作用蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。膜孔转运膜孔转运分子量小于分子量小于100的物质通过的物质通过2022/7/3第十八页，共五十页。影响胎盘药物转运的因素影响胎盘药物转运的因素药物的脂溶性药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药物分子的大小药物分子的大小分子量小分子量小250-500的药物易通过胎盘。的药物易通过胎盘。药物的解离度药物的解离度离子化程度低的经胎盘渗透较快。离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合率与蛋白的结合率负相
16、关负相关胎盘血流量胎盘血流量分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓酶系统：催化酶系统：催化相和相和相反响，代谢能力较肝脏弱相反响，代谢能力较肝脏弱2022/7/3胎盘对药物的代谢胎盘对药物的代谢第十九页，共五十页。药物在胎儿体内的吸收药物在胎儿体内的吸收羊水肠道循环羊水肠道循环药药物物经经胎胎盘盘屏屏障障转转运运到到胎胎儿儿体体内内并并经经羊羊膜膜进进入入羊羊水水中中，羊羊水水内内的的药药物物游游离离型型为为胎胎儿儿皮皮肤肤吸吸收收或或胎胎儿儿吞吞咽咽入入胃胃肠肠道道吸吸收收妊妊娠娠第第12周周后后，并并入入血血液液循循环环，其其代代谢谢产产物物有有尿尿排排泄泄，排排泄泄的的药药物物又又可可被被胎胎儿儿吞吞咽咽羊羊水水而而重吸收重吸收2022/7/3二、胎儿的药代动力学特点二、胎儿的药代动力学特点第二十页，共五十页。胎儿药物的分布胎儿药物的分布l妊娠妊娠12周前：周前：l体液含量高，水溶性药物细胞外液分布较多体液含量高，水溶性药物细胞外液分布较多l脂肪含量少，脂溶性药物分布及蓄积少脂肪含量少，脂溶性药物分布及蓄积少l妊娠后期：细胞外液减少，脂肪含量增加：脂
