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1、 大肠癌化疗进展大肠癌化疗进展云南省肿瘤医院云南省肿瘤医院化疗研究中心一病区化疗研究中心一病区邓明佳邓明佳 第一页，共六十七页。大大 肠肠 癌癌西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位10%-12%10%-12%。我国也呈逐年上升趋势。我国也呈逐年上升趋势。发病率每年递增发病率每年递增4.2%4.2%。外科手术五年生存率：外科手术五年生存率：期期90%90%、期期70%-75%70%-75%、期期35%-50%35%-50%、期期5%5%。大约大约30%-40%30%-40%发现时已属局部晚期或转移。发现时已属局部晚期或转移。50%50%病人最终死于本病。病人最终死
2、于本病。第二页，共六十七页。化疗：以化疗：以5-FU5-FU为根底为根底许多单药中许多单药中5-FU疗效最肯定疗效最肯定10%-15%。以往以往5-FU联合方案疗效不超过单药。联合方案疗效不超过单药。半衰期短半衰期短6-10分钟，属时间依赖性药，分钟，属时间依赖性药，长时间灌注疗效提高。长时间灌注疗效提高。生化调节生化调节LV可令可令5-FU增效。增效。第三页，共六十七页。给药方式：给药方式：CI 5-FU vs bolus 5-FU( JCO 1998 1611:301-308 )6 6项共项共项共项共12191219例例例例mCRCmCRC的的的的metameta分析分析分析分析 CIV
3、5-FU i.v bolus 5-FU CIV 5-FU i.v bolus 5-FU RR 22% 14% RR 22% 14% mTTP(mo) 7.1 6.7 mTTP(mo) 7.1 6.7 mOS(mo) 12.1 11.3 mOS(mo) 12.1 11.3第四页，共六十七页。生化调节：生化调节：5-FU/LV vs 5-FU结果结果结果结果 5-FU/LV 5-FU 5-FU/LV 5-FU P P值值值值RR RR 23% 11% meta 23% 11% meta分析分析分析分析: :项项项项mOS(mo) 11.5 11.0 1381mOS(mo) 11.5 11.0 13
4、81例例例例(JCO,1992,10:896)(JCO,1992,10:896)* *例数例数例数例数 1527 1224 1527 1224 RR 23% 12% 0.0001 RR 23% 12% 20%20%20%20%. . . .三三三三线单药线单药10%10%10%10%，皮疹腹泻，皮疹腹泻，皮疹腹泻，皮疹腹泻(Erbitux,C225)(Erbitux,C225)(erbB-1)(erbB-1)PanitumumabPanitumumab全人全人全人全人单单抗抗抗抗EGFREGFR Cet. Cet.无效无效无效无效时时可用可用可用可用, ,同上同上同上同上Bevacizumab
5、Bevacizumab单单抗抗抗抗VEGFVEGF-A-A 一一一一线线合用化合用化合用化合用化疗疗，疗疗效效效效提高提高提高提高10%10%，生存延，生存延，生存延，生存延长长5 5个月个月个月个月(Avastin)(Avastin)VatalanibVatalanib小分子化小分子化小分子化小分子化合物合物合物合物VEGFVEGF-TK-TK 一一一一线线合用化合用化合用化合用化疗疗，PFSPFS改改改改善善善善, , , ,高血高血高血高血压压、腹泻、血、腹泻、血、腹泻、血、腹泻、血栓栓栓栓/ /栓塞栓塞栓塞栓塞(PTK787/ZK225(PTK787/ZK22584)84)第二十五页，
6、共六十七页。Courtesy of Jos Baselga (modified)MetastasisProliferation/MaturationCell Repair/SurvivalAngiogenesisMAPKMEKGene transcriptionCell-cycle progressionPI3-KRAS RAFSOSGRB2PTENAKTSTATpYpYKKpYMG1SG2XXXXYXMechanisms of Action - CetuximabEGFR第二十六页，共六十七页。Cetuximab: mCRC(二线二线) 作者作者作者作者 方案方案方案方案 例数例数例数例数
7、OR(%) TTP OR(%) TTP 生存生存生存生存( (月月月月) ) Saltz Iri + C 121 22.5 _ _ Saltz Iri + C 121 22.5 _ _ C alone 57 9 _ 6.4 C alone 57 9 _ 6.4Cunningham Iri + C 218 22.9 8.6Cunningham Iri + C 218 22.9 8.6(BOND)(BOND) C alone 111 10.8 1.5 6.9 C alone 111 10.8 1.5 6.9Cunningham CBI 39 Cunningham CBI 39 38 38 _ _
8、8.5 8.5(BOND2)(BOND2) CB 35 23 _ 6.9 CB 35 23 _ 6.9Lenz C alone 364 12 4.2 6.6Lenz C alone 364 12 4.2 6.6Pessino C alone 44 9.9 2.0 _Pessino C alone 44 9.9 2.0 _小结小结:与以往用过多少化疗无关与以往用过多少化疗无关; 可逆转可逆转Iri和和Ox的耐药性的耐药性; 疗效与皮疹程度相关，疗效与皮疹程度相关， FDA已批准二线治疗。已批准二线治疗。第二十七页，共六十七页。Cetuximab: mCRC(一线一线)小结小结小结小结: : 一线
9、与化疗合用有很高疗效一线与化疗合用有很高疗效一线与化疗合用有很高疗效一线与化疗合用有很高疗效(81%); (81%); 控制率控制率控制率控制率98%; 98%; 病人易耐受。病人易耐受。病人易耐受。病人易耐受。- -4.6%4.6%2%2%12%12%11%11%5%5%49%49%Both + CBoth + C33%33%FOLFIRI/FOLFIRI/ FOLFOXFOLFOX121121 2006 2006VenookVenook_41%vs71%41%vs71% CCI vs CCO CCI vs CCO9292 2006 2006HeinemaHeinemannnn22.7%22
10、.7%72.7%72.7% FOLFOX4 + C FOLFOX4 + C4747 2006 2006 Colucci Colucci17%17%81%81% FOLFOX4 + C FOLFOX4 + C4343 2004 2004 Tabemero Tabemero45%45%43%43% FOLFIRI + C FOLFIRI + C5252 2004 2004 Rougier Rougier 41%41%48%48% IFL + C IFL + C2929 2002 2002RosenbergRosenberg21%21%74%74% AIO + C AIO + C2121 2002
11、2002 Lutz Lutz C CP P方方 案案例数例数 年份年份作作 者者P=0.014第二十八页，共六十七页。Agents Targeting the VEGF PathwayVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPPEndothelial cellSmall-molecule VEGFR inhibitors (TKIs)RibozymesAnti-VEGFR antibodiesSoluble VEGF receptorsAnti-VEGF antibodiesVEGFAnti-VEGFR antibodiesAnti-VEGF antibodies第二十九页，共六十七页。Bev
12、acizumab Trial in CRCArms* N RR PFS(mo) mOS(mo)Arms* N RR PFS(mo) mOS(mo)IFL alone 411 35% 6.2 15.6IFL alone 411 35% 6.2 15.6IFL+Avastin 402 45% 10.6 IFL+Avastin 402 45% 10.6 20.320.3* Hurwitz et al. Proc ASCO 2003 Abstract 3646*FDA批准用于一线与化疗联合批准用于一线与化疗联合第三十页，共六十七页。E3200: HD Bevacizumab 随机随机III期试验期试验
13、( Giantonio et al. ASCO 2005 Abstract 2)( Giantonio et al. ASCO 2005 Abstract 2) A:FOLFOX4+ B:FOLFOX4 C:A:FOLFOX4+ B:FOLFOX4 C:BEVBEV* * 结果结果结果结果 BEVBEV(n=290) (n=289) (n=243)(n=290) (n=289) (n=243) mPFS(mo) 7.4 5.5 3.5 mPFS(mo) 7.4 5.5 3.5 mOS(mo) 12.5 10.7 10.2 mOS(mo) 12.5 10.7 10.2G (%):G (%): S
14、ensory Neur 14.9/1 8.4/1 1/1 Sensory Neur 14.9/1 8.4/1 1/1 Hypertension 5.2/1.0 1.7/1 6.8/0 Hypertension 5.2/1.0 1.7/1 6.8/0 Hemorrhage 3.1/1 1/0 2.1/0 Hemorrhage 3.1/1 1/0 2.1/0 Thrombosis 3.1/1 1.1/1.4 0/1 Thrombosis 3.1/1 1.1/1.4 0/24 months in the TREE-2 (+ bevacizumab) cohorta1.00.80.70.50.30.1
15、0.90.60.40.2051015202530Survival time (months)35400ProbabilityTREE-1TREE-2aTreatment arms combined21.421.426.826.814.514.521.621.695% CI95% CI24.424.418.218.2MedianMediansurvivalsurvival(months)(months)TREE-2TREE-2(n=213)(n=213)TREE-1TREE-1(n=147)(n=147)Hochster H, et al. ASCO 2006 (Abstract 3510).第
16、三十三页，共六十七页。 化疗+靶向的比较：mCRC 一线 研究及方案研究及方案研究及方案研究及方案例数例数例数例数ORR(%)ORR(%)DCR(%)DCR(%)PFS(moPFS(mo）AIOAIO06040604CapOx/Bev.CapOx/Bev.CapIri/Bev.CapIri/Bev.24424454545555797980809.99.912.512.5CECCECOGOGFOLFOX6/CFOLFOX6/Cet.et.FOLFORI/CFOLFORI/Cet.et.77777474434345458383777717.417.4（OS)OS)18.9 (OS)18.9 (OS)GermanGermanAIOAIOXELOX/Cet.XELOX/Cet.XELIRI/Cet. XELIRI/Cet. 6868747461.861.852.752.797.197.183.483.49.29.28.48.4结论：三项研究比常用一线方案，所比较两方案疗效，生存 均无明显差异，且平安性好。Reinacher-Schick AC.etal .ASCO 2022 #4030Ciol
