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1、药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求内容内容n 概述概述n 技术要求技术要求n 方法学验证方法学验证第一页，共八十八页。原料药品生产过程n终点控制终点控制n产品性质为根底、结合原料和生产过程产品性质为根底、结合原料和生产过程药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述概述第二页，共八十八页。标准的建立标准的建立质量标准质量标准 科学性科学性 适用性适用性 可操作性可操作性 最终目标：设定的工程、方法与限度指标能最终目标：设定的工程、方法与限度指标能够控制药品的质量够控制药品的质量药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述概述第三页，共八十八页。标准的复核标准的
2、复核质量标准质量标准工程设置的完整性工程设置的完整性方法的可操作性方法的可操作性限度的合理性限度的合理性 药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述概述第四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述标准组成药品名称中文名?中国药品通用名称?汉语拼音英文名国际非专利药名结构式WHO推荐的“药品化学结构式书写指南分子式与分子量最新国际原子量表第五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述标准组成来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定?有机化学命名原那么?处方制法第六页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复
3、核技术要求 概述概述标准组成标准组成性状性状鉴别鉴别检查检查含量或效价测定含量或效价测定第七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 概述概述标准组成标准组成类别类别规格规格贮藏贮藏制剂制剂第八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求内容内容n 概述概述n 技术要求技术要求n 方法学验证方法学验证第九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核文字审核工程顺序现行版?中国药典?国家药品标准工作手册?第四版 第十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核文字审核如：“用定量稀释制
4、成每1ml中约含mg的溶液，或“用 稀释制至刻度，不用“加如：连续加多种试液时，两种试液间用“与，不用“和与“及如：凡配制供试品溶液和对照品溶液，在供试品溶液后用“；，不用“。 第十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核文字审核如：标准中数值一般应采用阿拉伯数字。尽量防止用分数，宜采用小数。如：表示偏差范围的数值用“。表示参数范围的数值之间可分别用“或“至如：带有长度单位的数值相乘，应将单位全部列出，如10cm20cm 第十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核实验复核 关注点：工程全？方法可行？限度合理？第十
5、三页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核性状外观色的描述 与样品实物是否吻合，需考虑颜色与其物质根底的相关性 “或还是“至 臭本身固有、味特殊味觉；毒、剧、麻，不予记述 第十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核性状引湿性风化遇光变质分解 称量/操作、枯燥失重/水分、含量、贮藏 第十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求技术要求复核性状溶解度(水，毒害、昂贵溶剂) 溶解度大小依次排列 极性大小依次排列 允许使用热水或热乙醇不用其他的热溶剂 酸或碱性溶液要指明名称、浓度第十六页，共八十八
6、页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求技术要求复核性状相对密度、折光率、比旋度、黏度温度馏程、熔点200以上、熔融分解且不易判断、凝点吸收系数E1%1cm为100以上，3%，采用E1%1cm 值法测含量的原料药酸值、皂化值、羟值、碘值 检测3批样品的数据，考察与标准中的限度是否一致不同工艺生产的原料药溶解度可能存在差异，需核实，不能照抄 第十七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别真伪鉴定注意与结构确证、纯度评价的区别总原那么专属性空白、同类药物灵敏度易于区分重现性 操作性简便、快速一般24条即可化学反响、色谱、紫外、红外、盐基或酸根
7、第十八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别化学反响沉淀、呈色、气体供试品和试剂、试药的取用量或浓度毒、麻或贵重药品所需的器皿、温度条件等是否适宜供试品处理方法是否合理、简便第十九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别化学反响沉淀、颜色、气体是否有假阳性干扰辅料对反响的影响 注意点：专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除 第二十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别薄层色谱系统适用性试验同类药物，斑点的别离度、可辨识度供试品/对照品的取
8、样量/浓度、配制方法固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法供试品和对照品的色谱特征是否一致斑点位置、颜色辅料、溶剂第二十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别气相/液相色谱系统适用性试验别离度专属性辅料、溶剂考察供试品制备方法是否合理供试液进样量、色谱条件(色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)方法的耐用性主成分峰的保存时间是否适宜第二十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别紫外光谱供试品/对照品的取用量/浓度鉴别参数(最大/最小吸收峰波长、肩缝、吸光度比值等)确定是否合
9、理23个特征吸收，从小到大排列专属性辅料、溶剂 注意点：为排除短波长处的末端吸收，建议明确波长测定范围推荐第二十三页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别红外光谱组分单一、结构明确的原料药，多组分、制剂不宜采用多晶药物标准规定有效晶型的，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品光谱比较未规定有效晶型的，晶型不一致，需要转晶应规定转晶条件，处理方法和重结晶所用溶剂，考察转晶条件的重现性第二十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别红外光谱制剂的红外光谱辅料、晶型样品处理方法对图谱重现性的影响特征波长或特征波长
10、范围选择的合理性35个特征谱带，0.5%?药品红外光谱集?收载的，一般采用对照图谱法考察不同批次/企业产品图谱的一致性第二十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别X-射线衍射晶型控制考察不同批次/企业产品特征谱线的重现性考察前处理方法研磨衍射角测定范围一般为040参数图谱一致、特征谱线第二十六页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核鉴别离子反响为盐时，应建立盐基或酸根的鉴别常见的反响已收载在?中国药典?附录“一般鉴别试验中某一盐基或酸根有多种鉴别反响，假设不是全适用，标准中应注明选用某一试验方法需前处理的，方法
11、要详细列出第二十七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查内容原料药有效性试验粒度与粒度分布、结晶性/晶型、异构体、分子量与分子量分布、制酸力、含氟/氯/氮量酸碱度溶液的澄清度与颜色无机阴离子不溶物有机杂质与有关物质残留溶剂枯燥失重/水分炽灼残渣金属离子或重金属硒或砷盐组分测定生物平安性异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度生物活性检查第二十八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查内容制剂pH值或酸度、碱度及酸碱度颜色或溶液的颜色有机杂质与有关物质枯燥失重或水分粉针重金属静脉输液渗透压含量均匀度溶出度/
12、释放度生物平安性异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度第二十九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查总原那么有特殊限量规定和通那么外检查工程的按标准草案方法进行试验方法的科学性可操作性限度的合理性其余按?中国药典?(二部)附录规定的方法实验复核，并考察限度的合理性复核结果应在限度范围内第三十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查有效性试验粒度或粒度分布难溶性药物结晶性是否为晶体晶型多晶型药物异构体手性/几何异构药物制酸力抗酸药的主要质量指标含氟/氯/氮量限度第三十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术
13、要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查酸度、碱度及酸碱度以水为溶剂，制成溶液或混悬液1050mg/ml 允许510%的偏差 注意点：盐类、酯类、酰胺类，最后生产工艺经酸或碱处理的药品第三十二页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查溶液的澄清度与颜色通常以水为溶剂或其他适当溶剂考察溶液的浓度是否适宜10100mg/ml允许510%的偏差器皿：纳氏比色管、比浊用玻璃管限度颜色：有色或可能的有色降解产物澄清度：液体制剂澄清 固体制剂可有一定程度的浊度注意点：注射剂的原料药；考虑溶液颜色与性状描述的匹配性第三十三页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求
14、药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查无机阴离子氯化物、硫酸盐方法可引用?中国药典?附录前处理正文中要明确标准液取用量:氯化物宜为5.08.0ml 硫酸盐宜为2.08.0ml硫化物、氰化物方法可引用?中国药典?附录前处理正文中要明确标准液取用量:硫化物为1.0ml，供试品取样量应与限度匹配 第三十四页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查无机阴离子磷酸盐、亚磷酸盐无统一方法，一般为钼蓝法比色前处理、所用试剂等正文中要明确碘化物、碘酸盐、硝酸盐、溴化物、卤化物、硫代硫酸盐、铵盐等第三十五页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求
15、 技术要求复核检查X X中不溶物水中不溶物乙醇中不溶物酸中不溶物 注意点：非注射给药的原料药，在制成溶液后，允许有少量不溶物第三十六页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查有关物质标题确实定对象明确为某一物质时对象不能明确为某一物质、而仅知为某一类物质时u检测方法检测方法TLCHPLCGCSEC CE紫外吸光度紫外吸光度显色反响显色反响容量法容量法重量法重量法易炭化物易炭化物XX中溶解物中溶解物第三十七页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查有关物质供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂质能够充分提取出来
16、用于制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在提取过程中是否可能造成有效成分的降解色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，而且被检测到，且灵敏度能够满足要求(一般情况下，相对于供试品溶液中主成分浓度的005能够被检出)第三十八页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查有关物质色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，别离结果的重现性是否充分考虑了辅料对别离效果及结果判定的影响如采用杂质对照品控制别离度，是否有溶液的配制方法，方法是否适宜第三十九页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查有关物质如采用破坏试验作为别离度溶液，破坏试验的重现性是否良好如采用相对保存时间对特定杂质进行定位，相对保存时间的重现性标准中是否对主成分的保存时间进行描述，且该值是否重现限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理第四十页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技术要求复核检查残留溶剂工艺中的残留溶剂原料带入的残留溶剂试剂带入的残留溶剂第四十一页，共八十八页。药品标准化药复核技术要求药品标准化药复核技术要求 技
