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1、特殊人群用药第一页，共七十九页。妊娠和哺乳期妇女用药小儿用药老年人用药第二页，共七十九页。第一节妊娠和哺乳期妇女用药第三页，共七十九页。妊娠和哺乳期妇女用药妊娠和哺乳期妇女用药历史回忆：历史回忆：l1949年年己烯雌酚，预防妊娠毒血症，早产、过己烯雌酚，预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。l60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。l这一事件在这一事件在60年代引起一场狂澜，即所谓年代引起一场狂澜，即所
2、谓DES己烯雌酚己烯雌酚事件。事件。第四页，共七十九页。l50年代年代链霉素链霉素导致新生儿听神经损害导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物抗甲状腺药物导致新生儿甲状腺肿大导致新生儿甲状腺肿大第五页，共七十九页。60年代年代 反响停事件反响停事件Thaladomide，沙利度胺，沙利度胺 60年代，西德研制，治疗妊娠反响。年代，西德研制，治疗妊娠反响。效果很好，在全世界效果很好，在全世界17个国家使用。但个国家使用。但不久有不久有15000名有海豹畸形名有海豹畸形Phecomelia的新生儿或肢体畸形儿出生。的新生儿或肢体畸形儿出生。 第六页，共七十九页。60年代年代 反响停事件反响停事件 反响停在
3、妊娠期控制精神紧张，防止孕反响停在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在正式妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在正式投产前未经过严格的药理试验。投产前未经过严格的药理试验。 “20世纪最大的药物灾难世纪最大的药物灾难 第七页，共七十九页。反响停引起的海豹肢第八页，共七十九页。 60年代前人们普遍认为，年代前人们普遍认为，胎盘有屏障作用可以保护胎胎盘有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良影响。反儿不受药物的不良影响。反响停的灾难急剧地改变了这响停的灾难急剧地改变了这一观点，唤醒大家重视孕期一观点，唤醒大家重视孕期用药问题。用药问题。反响停引起的海豹肢反响停引起的海豹肢第九页，共
4、七十九页。从以上例如，孕期及哺乳期妇女用药可能影响胎儿从以上例如，孕期及哺乳期妇女用药可能影响胎儿及婴幼儿，药物可通过胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿及婴幼儿，药物可通过胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿成为无意之中的用药者。成为无意之中的用药者。妊娠和哺乳期合理用药妊娠和哺乳期合理用药保证母婴平安保证母婴平安母体的药动、药效学特点母体的药动、药效学特点胎盘屏障胎盘屏障胎儿体内的药动、药效学特点胎儿体内的药动、药效学特点第十页，共七十九页。妊娠期临床合理用药妊娠期临床合理用药第十一页，共七十九页。妊娠期影响药动学的母体生理性改变生理性指标生理性指标生理性指标生理性指标 改变程度改变程度改变程度改变程度心输出量增
5、加3050心率增加20%子宫血流量 增加95%肾血流量增加6080肝血流量增加75%血浆容量增加50%血浆蛋白浓度下降下降30%30%胃肠张力/运动下降下降30%30%肾小球滤过率增加50%第十二页，共七十九页。 药物在孕妇药物在孕妇体内的体内的吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄均有不同程均有不同程 度度的改变的改变一、妊娠期药动学特点第十三页，共七十九页。 一、妊娠期药动学特点（一）药物在妊娠母体内药动学（二）药物在胎盘的转运（二）药物在胎盘的转运（三）药物在胎儿体内过程（三）药物在胎儿体内过程第十四页，共七十九页。一药物在妊娠母体内药动学一药物在妊娠母体内药动学1 1、吸收、吸收 胃酸分泌减
6、少胃酸分泌减少弱酸性药物弱酸性药物胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱慢减弱口服药物吸收延缓，口服药物吸收延缓，tmaxtmax延长，延长，CmaxCmax下下降降早孕频吐的孕妇口服吸收更受影响早孕频吐的孕妇口服吸收更受影响 呼吸道呼吸道吸入给药吸入给药经肺泡摄取的药量增加经肺泡摄取的药量增加 第十五页，共七十九页。2、分布：、分布：药物分布容积增加药物分布容积增加妊娠期妊娠期血容量血容量约增加约增加35-50%，血浆增加多于红细胞增加，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，如无其他药代动力学变化，血液稀释，如无其他药代动力学变化，血药浓度
7、血药浓度，故需，故需要药量要药量 游离型药物比例增加游离型药物比例增加血浆血浆白蛋白白蛋白相对相对，蛋白结合位，蛋白结合位点点，且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据，故游离，且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据，故游离药物浓度药物浓度 。一药物在妊娠母体内药动学一药物在妊娠母体内药动学第十六页，共七十九页。体外试验游离型增加的常用药 地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等唑等 一药物在妊娠母体内药动学一药物在妊娠母体内药动学第十七页，共七十九页。3、代谢生物转化：、代谢
8、生物转化： 肝药酶活性变化，活性肝药酶活性变化，活性，那么药量须加大，那么药量须加大 如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等 一药物在妊娠母体内药动学一药物在妊娠母体内药动学第十八页，共七十九页。4、排泄、排泄经肾排除的药物消除加快经肾排除的药物消除加快心搏出量和肾血流量增加，心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率肾小球滤过率增加约增加约50%。如：。如：注射用硫酸镁、地高辛、碳酸锂等注射用硫酸镁、地高辛、碳酸锂等妊娠高血压症：妊娠高血压症：肾功能受影响，药物排泄减慢减少，肾功能受影响，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积反使药物容易在体内蓄积 一药物在妊娠母体
9、内药动学一药物在妊娠母体内药动学第十九页，共七十九页。二药物在胎盘的转运在妊娠的整个过程中，在妊娠的整个过程中，母体母体- -胎盘胎盘- -胎儿胎儿 形成一个形成一个生物学和药代动力学的单位。生物学和药代动力学的单位。胎盘胎盘是将母体血和胎儿血隔开的屏障是将母体血和胎儿血隔开的屏障 由由叶状绒毛膜叶状绒毛膜和和底蜕膜底蜕膜构成构成第二十页，共七十九页。胎盘转运药物的方式q1 1被动扩散被动扩散 脂溶性、解离度、分子量、血浆蛋白结脂溶性、解离度、分子量、血浆蛋白结合率合率q2 2主动转运主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血及
10、钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血 q3 3胞饮作用胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运二药物在胎盘的转运第二十一页，共七十九页。胎盘转运药物 q胎盘的胎盘的有效膜面积、厚度、血流量有效膜面积、厚度、血流量影响药物转运影响药物转运q早期：胎盘较厚，药物难以扩散早期：胎盘较厚，药物难以扩散q晚期：胎盘变薄晚期：胎盘变薄q疾病疾病影响胎盘转运，如合并先找子痫，糖尿病等全身性影响胎盘转运，如合并先找子痫，糖尿病等全身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，胎盘屏障受疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，胎盘屏障受到破坏到破坏二药物在胎盘的转运第二十二页，共
11、七十九页。 药物在胎盘中的分布药物在胎盘中的分布随着妊娠时间的增加，随着妊娠时间的增加，脐血流量脐血流量增加，导致药物在增加，导致药物在胎盘内分布量增加胎盘内分布量增加 代谢代谢 胎盘可代谢某些药物，使药物活性降低胎盘可代谢某些药物，使药物活性降低二药物在胎盘的转运第二十三页，共七十九页。三药物在胎儿体内过程1、吸收：、吸收： 胎盘屏障大多数游离型药物胎盘屏障大多数游离型药物 羊水肠道循环胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经胎羊水肠道循环胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经胎儿胃肠道吸收，由尿排出游离药物为主儿胃肠道吸收，由尿排出游离药物为主 大局部经胎盘大局部经胎盘-脐静脉血转运的药物，在未进入胎儿全身循脐
12、静脉血转运的药物，在未进入胎儿全身循环前须经过肝脏，因此胎儿体内也存在首过消除环前须经过肝脏，因此胎儿体内也存在首过消除第二十四页，共七十九页。2、分布、分布肝内药物分布较其它器官多肝内药物分布较其它器官多60-80%血流进入肝脏血流进入肝脏 血脑屏障较差药物易进入中枢神经系统血脑屏障较差药物易进入中枢神经系统血浆蛋白含量较低进入组织的游离型药物增多血浆蛋白含量较低进入组织的游离型药物增多脂肪少影响脂溶性药物分布脂肪少影响脂溶性药物分布三药物在胎儿体内过程第二十五页，共七十九页。2、分布、分布脐静脉血还可经门脉或静脉导管进入脐静脉血还可经门脉或静脉导管进入下腔静脉下腔静脉，而到达，而到达右心右
13、心房房，减少了药物在肝内的代谢，减少了药物在肝内的代谢，增高了药物直接到达心脏和增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度，中枢神经系统的浓度，这一点在母体快速静脉给药的时候这一点在母体快速静脉给药的时候应予以足够重视。应予以足够重视。三药物在胎儿体内过程第二十六页，共七十九页。3、代谢生物转化、代谢生物转化肝脏活性为成人的肝脏活性为成人的30%-60%代谢酶种类少，活性低代谢酶种类少，活性低 肝脏的生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对肝脏的生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对某些药物解毒能力差某些药物解毒能力差如：水杨酸盐、氯霉素如：水杨酸盐、氯霉素三药物在胎儿体内过程第二十七页，共
14、七十九页。4 4、排泄、排泄肾小球滤过率低，肾脏排泄功能差，易引起药物在胎儿体内肾小球滤过率低，肾脏排泄功能差，易引起药物在胎儿体内蓄积如：四环素，胎儿体内药物最终排除需依靠母体蓄积如：四环素，胎儿体内药物最终排除需依靠母体主要消除方式主要消除方式返运回母体，由母体消除返运回母体，由母体消除三药物在胎儿体内过程第二十八页，共七十九页。4 4、排泄、排泄药物代谢物极性大，脂溶性低药物代谢物极性大，脂溶性低不易通不易通过胎盘屏障，进入母血的速度降低，在胎儿体过胎盘屏障，进入母血的速度降低，在胎儿体内蓄积：内蓄积：如：地西泮的代谢物甲基地西泮胎儿肝脏蓄积，如：地西泮的代谢物甲基地西泮胎儿肝脏蓄积，沙
15、利度胺沙利度胺 三药物在胎儿体内过程第二十九页，共七十九页。二、妊娠期临床用药一不同孕期的用药特点一不同孕期的用药特点一不同孕期的用药特点一不同孕期的用药特点二妊娠期用药的临床评价二妊娠期用药的临床评价第三十页，共七十九页。 根据畸胎的形成，胎儿发育阶段可分为三个时期：根据畸胎的形成，胎儿发育阶段可分为三个时期：1细胞增殖早期细胞增殖早期 大约为大约为受精后至受精后至18天天左右，全左右，全或无。因此在受精后半个月以内，几乎见不到药物或无。因此在受精后半个月以内，几乎见不到药物的致畸作用。的致畸作用。一不同孕期的用药特点一不同孕期的用药特点第三十一页，共七十九页。2 2器官发生期器官发生期 为
16、药物致畸的敏感期，受精后为药物致畸的敏感期，受精后3 3周至周至3 3个个月高敏感期为妊娠月高敏感期为妊娠2121一一3535天天胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育。发育。如此期胚胎接触毒物，最易发生先天畸形。药物对胎如此期胚胎接触毒物，最易发生先天畸形。药物对胎儿的致略作用可表现为形态，也可表现为功能儿的致略作用可表现为形态，也可表现为功能敏感期药物的致畸作用与器官形成的顺序有关敏感期药物的致畸作用与器官形成的顺序有关一不同孕期的用药特点一不同孕期的用药特点第三十二页，共七十九页。3 3胎儿形成期胎儿形成期 妊娠妊娠3 3个月至足月个月至足月，为胎儿发育的最后，为胎儿发育的最后阶段，器官形成过程已大体完成阶段，器官形成过程已大体完成此期除此期除中枢神经系统中枢神经系统或或生殖系统生殖系统可因有害药物致畸外，可因有害药物致畸外，其他器官一般不致畸其他器官一般不致畸但根据致畸因素的作用但根据致畸因素的作用强度强度及持续及持续时间时间也可影响胎儿也可影响胎儿的生理功能和发育成长。的生理功能和发育成长。一不同孕期的用药特点
