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1、武汉市儿童医院武汉市儿童医院 董宗祈董宗祈第一页，共六十六页。药效学药效学/ /药动学药动学= PD/PK=Pharmacodynamics / = PD/PK=Pharmacodynamics / Pharmacokinetic Pharmacokinetic Tmax/hTmax/h：平均达峰时间：平均达峰时间/ /小时小时CmaxCmax：平均血药浓度：平均血药浓度AUC24AUC24：2424小时药时曲线下面积表观面积小时药时曲线下面积表观面积MIC50MIC50和和MIC90MIC90最小抑菌浓度最小抑菌浓度MBCMBC最小杀菌浓度最小杀菌浓度AUC24/MIC75AUC24/MIC
2、75，100-125100-125Cmax/MIC8Cmax/MIC8，8-108-10 第二页，共六十六页。浓度依赖型抗生素浓度依赖型抗生素 时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素 抗生素持效时间抗生素持效时间 超过超过MICMIC的时间的时间(TMIC) (TMIC) 抗生素后效应抗生素后效应Post Antibiotic Effect, PAEPost Antibiotic Effect, PAE交叉过敏反响交叉过敏反响 给药平安性给药平安性药品不良反响药品不良反响(Adverse Drug Reaction,ADR) (Adverse Drug Reaction,ADR) 药品不良事件药品不
3、良事件(Adverse Drug Event,ADE) (Adverse Drug Event,ADE) 不良反响的预防不良反响的预防第三页，共六十六页。 MPC MPC= =在接种细菌量为在接种细菌量为101010CFU/ml10CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度即为行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度即为MPCMPC；以；以MPCMPC为为上限，上限，MICMIC为下界，这一浓度范围为为下界，这一浓度范围为MSWMSW 抗菌药物的防突变浓度抗菌药物的防突变浓度：血药浓度：血药浓度MPCMPC时可限制突变耐时可限制突变耐药株的产生
4、，临床疗效好药株的产生，临床疗效好 细菌突变选择窗细菌突变选择窗：血药浓度在：血药浓度在MSWMSW范围内时，敏感菌范围内时，敏感菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度MICMIC时，整体时，整体细菌继续生长繁殖，同时促进新的突变耐药株产生细菌继续生长繁殖，同时促进新的突变耐药株产生第四页，共六十六页。 “ “选择经历了一个从简到繁的过程选择经历了一个从简到繁的过程 50 50年代以及其以前的根本用药几乎都是磺胺年代以及其以前的根本用药几乎都是磺胺类药物、青霉素、链霉素，没有选择余地类药物、青霉素、链霉素，没有选择余地 60 607070年代的根本用药是
5、青霉素、链霉素、年代的根本用药是青霉素、链霉素、庆大霉素氨基糖苷类、四环素类和磺胺类药庆大霉素氨基糖苷类、四环素类和磺胺类药物，选择余地有限，上述药物几乎用于所有的感物，选择余地有限，上述药物几乎用于所有的感染性疾病，造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作染性疾病，造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用用 这个阶段做医生比较简单这个阶段做医生比较简单第五页，共六十六页。 80 80年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世，氨基糖素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世，氨基糖苷类的品种也大大增加，出现了耐苯唑西林苷类的品种也大大增加，出现了耐苯唑西林问题问
6、题 90 90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂的应用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱剂的应用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株，出现了三大问题导了耐药菌株，出现了三大问题 革兰阴性菌中革兰阴性菌中ESBLsESBLs问题；问题； 肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题；肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； 其他菌耐药问题，如耐红霉素阿奇霉其他菌耐药问题，如耐红霉素阿奇霉素素 耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键第六页，共六十六页。60年代出现年代出现链球菌链球菌和和萄球菌萄球菌耐药耐药70年代革兰阴性菌年代革兰阴性菌绿
7、浓杆菌绿浓杆菌耐药耐药80年代革兰年代革兰阳性菌阳性菌耐药耐药革兰革兰阴性菌阴性菌阴性菌阴性菌中中SealsSealsSealsSeals问题问题问题问题肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素的问题的问题其他菌其他菌其他菌其他菌耐药问题耐药问题耐药问题耐药问题细菌耐药的历史细菌耐药的历史9090年代后年代后年代后年代后面临面临面临面临的的的的三大问题三大问题三大问题三大问题耐甲氧西林耐甲氧西林金葡萄金葡萄、肠球菌肠球菌和耐甲氧西林和耐甲氧西林肺炎链球菌肺炎链球菌的增加的增加第七页，共六十六页。固有耐药固有耐药 intrinsic
8、intrinsicresistanceresistance由染色体基因决定，代代相传的天然耐由染色体基因决定，代代相传的天然耐药药如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药链球菌属对庆大霉素耐药链球菌属对庆大霉素耐药嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药获得耐药获得耐药acquiredresistanceacquiredresistance通过质粒介导或染色体介导发生变异获通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药得耐药第八页，共六十六页。细菌产生灭活抗生素的细菌产生灭活抗生素的水解酶，水解酶，改变抗
9、生改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达素结构使其灭活，该酶类已达300余种余种细菌对抗生素能细菌对抗生素能阻止进入阻止进入细菌或将其快速细菌或将其快速泵出，如泵出，如内酰胺类、内酰胺类、氟喹酮类和氟喹酮类和氨基苷类靠膜孔蛋白氨基苷类靠膜孔蛋白进入进入G-G-细菌，细菌，而而绿脓杆菌绿脓杆菌缺乏缺乏D2D2膜孔蛋白，使膜孔蛋白，使亚胺培南、亚胺培南、氟喹酮类氟喹酮类和氨和氨基苷类基苷类耐药耐药药物作用的药物作用的细菌细胞壁细菌细胞壁发生改变，发生改变，使细菌对该抗使细菌对该抗生素不再敏感，但仍生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能能发挥其正常生理功能细菌产生了新的细菌产生了新的靶蛋白靶蛋白 (P
10、BP15) PBP1A、1B，PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B获得性耐药机理中获得性耐药机理中“水解酶是重要的选药依据水解酶是重要的选药依据第九页，共六十六页。丝氨酸丝氨酸-内酰胺酶内酰胺酶金属金属-内酰胺酶内酰胺酶BB组组-内酰胺酶内酰胺酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶IMP-1IMP-1 A组-内酰胺酶青霉素、超广谱酶 ESBLsD组-内酰胺酶苯唑西林酶甲氧西林酶C组-内酰胺酶头孢菌素酶AmpC第十页，共六十六页。青霉素无效时，说明可能产青霉素酶青霉素无效时，说明可能产青霉素酶广谱青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林益萨林，海他西林，匹广谱青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林益萨林，海他西林，匹氨西林，美坦
11、西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，环己西林，氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，环己西林，呋脲苄西林呋新西林，氨苄西林呋脲苄西林呋新西林，氨苄西林+ +氯唑西林爱罗舒、氨络氯唑西林爱罗舒、氨络新、安络新耐药菌新、安络新耐药菌抗葡萄球菌青霉素耐酶青霉素：苯唑西林，新青霉素抗葡萄球菌青霉素耐酶青霉素：苯唑西林，新青霉素IIII，氯唑西林，甲氧西林，来夫西林欣轻三，异恶唑青霉素氯唑西林，甲氧西林，来夫西林欣轻三，异恶唑青霉素无效时，说明可能产耐甲氧西林酶无效时，说明可能产耐甲氧西林酶第十一页，共六十六页。抗假单胞菌青霉素：抗假单胞菌青霉素：哌拉西林哌拉西林 羧苄西林羧苄西林 替卡西林替
12、卡西林 磺苄西林磺苄西林森西林森西林 呋苄西林呋苄西林 呋洛西林呋洛西林 阿帕西林阿帕西林阿洛西林阿乐欣阿洛西林阿乐欣 福布西林布伯福布西林布伯 美洛西林诺美、力扬、欣多林美洛西林诺美、力扬、欣多林无效时，说明可能为耐药菌无效时，说明可能为耐药菌抗抗G-G-菌青霉素：菌青霉素：美西林美西林 匹美西林匹美西林 替莫西林替莫西林无效时，说明可能为产无效时，说明可能为产ESBLsESBLs耐药菌耐药菌第十二页，共六十六页。第一代：第一代： 无效时，说明可能为无效时，说明可能为G+G+甲氧西林耐药菌甲氧西林耐药菌头孢氨苄头孢氨苄 头孢塞啶头孢塞啶 头孢匹林头孢匹林 头孢乙晴头孢乙晴头孢唑啉头孢唑啉 头
13、孢曲秦头孢曲秦 头孢沙定头孢沙定 头孢地尼头孢地尼头孢拉定益他林、赛福定、泛捷复、克必力头孢拉定益他林、赛福定、泛捷复、克必力头孢羟氨苄力欣奇头孢羟氨苄力欣奇头孢硫脒仙力素头孢硫脒仙力素头孢塞吩锋塞星头孢塞吩锋塞星头孢替唑特子社复、益替欣、替拉姆头孢替唑特子社复、益替欣、替拉姆头孢菌素舒复头孢菌素舒复第十三页，共六十六页。第二代：第二代： 无效时，可能为无效时，可能为G+G+或或G-G-耐药菌耐药菌头孢孟多头孢孟多头孢呋新西力欣、优乐新、新福欣、天心、头孢呋新西力欣、优乐新、新福欣、天心、亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣头孢克罗希克劳、可福乐、优克诺头孢克罗希克劳、可福
14、乐、优克诺头孢尼西头孢尼西头孢雷特头孢雷特头孢替安头孢替安第十四页，共六十六页。第三代：第三代： 无效时，说明可能为产无效时，说明可能为产SealsSeals或或AmpCAmpC酶耐药菌酶耐药菌头孢噻肟凯福隆、凯帝龙、安塞铭头孢噻肟凯福隆、凯帝龙、安塞铭头孢唑肟法络西头孢唑肟法络西头孢甲肟泛夫伟头孢甲肟泛夫伟头孢曲松头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬头孢曲松头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬抗假单胞菌三代：抗假单胞菌三代： 无效时，说明可能为多重耐药菌无效时，说明可能为多重耐药菌头孢他定复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、头孢他定复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、 复
15、敌、英贝齐、达力欣复敌、英贝齐、达力欣头孢他美酯力欣美头孢他美酯力欣美头孢克肟力建克、彼优素、世福素、克妥头孢克肟力建克、彼优素、世福素、克妥头孢哌酮头孢哌酮 头孢米诺头孢米诺 头孢特仓酯头孢特仓酯 头孢丙烯头孢丙烯头孢磺啶头孢磺啶 头孢咪唑头孢咪唑 头孢匹罗头孢匹罗 头孢匹氨坦莫希头孢匹氨坦莫希头孢地嗪高德头孢地嗪高德第十五页，共六十六页。第四代：第四代：头孢吡肟马斯平，信力威无效可能为错用头孢吡肟马斯平，信力威无效可能为错用头霉素类无效时，可能为产头霉素类无效时，可能为产AmpAmp酶或其他耐药菌酶或其他耐药菌头孢西丁与二代相似头孢西丁与二代相似头孢美唑与二代相似头孢美唑与二代相似头孢替坦
16、头孢替坦碳氢霉烯类：美罗培南碳氢霉烯类：美罗培南= =美平、倍能；亚胺倍南美平、倍能；亚胺倍南 + +西司他定西司他定= =泰能泰能( (无效时，可能为无效时，可能为 产产IMP-1IMP-1酶或其他耐药菌酶或其他耐药菌单环类：单环类：氨曲南氨曲南( (无效时，可能为产无效时，可能为产ESBLsESBLs酶酶G-G-菌或菌或G+G+菌菌卡芦莫南卡芦莫南氧头孢烯类：氧头孢烯类：拉氧头孢拉氧头孢氟氧头孢氟氧头孢第十六页，共六十六页。阿奇霉素阿奇霉素( (希舒美希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐、泰力特、因培康、舒美特、抒乐 康、搏抗、开奇、泰力特康、搏抗、开奇、泰力特) )利福霉素利福霉素( (立复欣、立福定立复欣、立福定) )万古霉素万古霉素( (稳可信稳可信、万迅、万迅) )替可拉宁替可拉宁克林霉素克林霉素( (克林美、天方力泰、力深、博士多他、克林美、天方力泰、力深、博士多他、 益君定、搏乐益君定、搏乐) )伊曲康唑伊曲康唑；伏立康唑伏立康唑病毒唑病毒唑( (齐力青针、齐力威林、新博林齐力青针、齐力威林、新博林) )更昔洛韦更昔洛韦第十七页，共六十六页。氨苄西林舒巴坦优立新、先瑞司
