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1、EBV相关非淋巴系相关非淋巴系统肿统肿瘤瘤解放解放军总军总医院第四医学中心医院第四医学中心 （原（原304医院）病理科医院）病理科 姚文姚文莲莲0102目目录录03EB病毒的感染及致病谱EB病毒相关非淋巴系统肿瘤特点EB病毒相关肿瘤总结第一部分第一部分EB病毒的感染及致病谱EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV)是1964年首次在非洲儿童伯基特淋巴瘤细胞中分离出，并通过电镜发现EB病毒颗粒，发表于Lancet杂志一、EB病毒的发现及传播途径 属人类疱疹病毒4型（HHV-4）；淋巴细胞病毒属 基本结构：核样物、衣壳和囊膜三部分，形态呈圆形，直径180nm，二十面体 基因组：线性双
2、链DNA分子，大小175kb EBV 175kb vs. HPV 8000bp 219倍 传播途径：主要经唾液，“接吻病”，有报道经血传播或性活动传播 人是EB病毒感染的宿主，感染率高，约90%以上成人血清EBV抗体阳性；多数人在儿童时（35岁）感染并可终生携带 EBV感染后，宿主免疫系统产生特异性抗体以及CTL的杀伤作用而发挥抗病毒，长期潜伏状态存在于宿主细胞而不致病 EBV通过表达特定抗原，在一定条件下，通过病毒基因及编码产物影响细胞基因的表达而导致疾病的发生 中国是EBV感染率较高国家，EBV的问题已经摆在我们面前，不可回避EBV的感染方式 EBV感染细胞的两种方式潜伏性感染增殖性感染E
3、BV宿主EBV宿主EBV相关疾病潜伏感染类型及基因表达EBV感染过程和转归急性感染慢性感染病程迁延3个月EBV-B细胞 LPDLGEBV-T/NK细胞-LPD多系统受累逐渐加重增生性交界性肿瘤性举例EBV相关非淋巴系统肿瘤（上皮性及间叶性肿瘤）1. 鼻咽癌（nasopharynx carcinoma）2. 胃癌 （stomach carcinoma）3. 口腔癌（oral carcinoma）4. 涎腺癌（salivary gland carcinoma）5. 甲状腺癌（thyroid gland carcinoma）6. 乳腺癌（breast carcinoma）7. 肺癌（lung car
4、cinoma）8. 大肠癌（colon carcinoma）鼻咽癌胃癌1. 肾癌（renal carcinoma）2. 膀胱癌（bladder carcinoma）3. 胆管癌 (bile duct carcinoma）4. 子宫颈癌（cervix carcinoma）5. 淋巴上皮癌 （lymphoepithelial carcinoma）6. 胸腺瘤（thymoma ）7. 平滑肌肿瘤 （leiomyosarcoma）8. 肝肉瘤（Liver Sarcoma）川崎病炎性肠病类风湿性关节炎结核等特异性感染肾小球肾炎、肾病综合征病毒性心肌炎、心包炎呼吸系统等感染性疾病病毒性脑炎、格林巴利综合征
5、多发性硬化症、干燥综合征等结缔组织病急性特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血EBV感染相关其他系统疾病EB病毒相关非淋巴系统肿瘤特点EBER第二部分第二部分EBER-LMP1双染EBV相关上皮性肿瘤1. 鼻咽癌（NPC） 流行病学：中国南部地区及东南亚 发病机制：EBV潜伏感染密切相关，抑制上皮细胞分化成熟，诱发增殖及癌变，EBER+LMP1+，P16/CyclinD1/BARF1异常表达 病理学：非角化型（分化性及未分化性）和角化型，其中非角化型鼻咽癌EBER阳性率达100% 组织特征：淋巴上皮型，98%以上的非角化型NPC存在EBV感染，EBER在肿瘤细胞阳性，而浸润淋巴细胞一般阴性 2
6、019年6月17日，中山大学曾益新、新加坡基因组研究院Liu Jianjun和Zhai Weiwei团队合作在Nature Genetics杂志上发表文章，EBV全基因组测序与质谱分析技术 确定了EBV亚型中位于编码区的两个SNP位点与华南地区鼻咽癌（NPC）的高风险型相关，最终确定和NPC的高风险性相关的主要是SNP162215_C和SNP 163364_TEBV高危突变体毒株的发现对预防NPC的发生可能具有非常重要价值开发针对高危EBV突变体毒株的疫苗，有望在华南地区大大减少癌症的发病率鼻咽癌流行区域高致病性毒株研究进展鼻咽部肿物例1 男，49岁，发现鼻咽部肿物，左侧颈部淋巴结肿大待查颈部
7、淋巴结穿刺CKP63EBER鼻咽部巨大肿物侵犯鼻腔及颅底例2 女，38岁，双侧颈部多发淋巴结肿大P63EBER 鼻咽鳞癌的EBV阳性率高达98% 口腔鳞癌（15%-70%） 除此之外，涎腺及肺的淋巴上皮瘤样癌可以EBV阳性，但少见 转移性鳞癌（CK；CK5/6；P63；EBER；LMP1阳性） EBER阳性强烈提示为转移性鼻咽鳞癌，除外口腔鳞癌，也要考虑到涎腺、肺来源的可能性EBER阳性在转移性鳞癌中判断原发肿瘤的价值？结论：EBER检测可以作为转移性鳞癌的特征性标志物。2. EB病毒相关性胃癌 （EBVaGCs）1962年Borrmann分型1965年Lauren分型2010年WHO分型胃癌
8、分型大体分型-型2014年基因及分子分型2014 年癌症和肿瘤基因组谱研究组（TCGA）分子亚型胃癌4 个分子亚型 基因组稳定型（genomically stable, GS） 染色体不稳定型（chromosomal instability, CIN） 微卫星不稳定型（microsatellite unstable, MSI） EBV 阳性型（Epstein-Barr virus positive, EBV） 近年来, 研究人员（BAE等）发现EBV病毒基因组整合至所有肿瘤细胞且呈单克隆性，证明EBV与胃癌发生密切相关，使胃癌的发生风险增加10倍（95%CI：5.89-17.29）HP与EBV
9、对胃癌的发生具有协同作用，其中MicroRNA参与了二者的炎症及免疫逃逸过程，导致胃癌的发生和发展。2. EB病毒相关性胃癌 （EBVaGCs） 1990年Burke首先报道EBVaGCs ，他认为该肿瘤是由EBV感染上皮细胞，导致上皮细胞单克隆增生导致的一种肿瘤，是最常见的EBV相关肿瘤 危险因素：长期多盐饮食、吸烟和咖啡 流行病学特点：男性好发（男性患病率是女性的2倍）；老年人多发（50-68岁）； EBV+型胃癌发病率为8.7%，其中美洲（9.9%） 欧洲（9.2%） 亚洲（8.3%） 肿瘤预后：预后较好2. EB病毒相关性胃癌 （EBVaGCs）2、EB病毒相关性胃癌 （EBVaGCs
10、） 组织学特点： 肠型胃癌多见，好发于近端胃和残胃 炎细胞浸润，特别是CD4+或CD8+T细胞浸润，同时可伴有大量的B细胞、浆细胞或中性粒细胞浸润 大体检查：粘膜表面凹陷或溃疡，特征性的粘膜下肿瘤突起 发病机制：与H. pylori感染密切相关，多发生PIK3CA、JAK2突变、DNA超甲基化，与浸润肿瘤的EBV阳性淋巴细胞对上皮细胞的恶性转化有关光镜观察：弥漫/巢状分布的腺癌组织伴周围炎细胞浸润EBVaGCs分子表型特点：PD-L1高表达dMMREBERPD-L1PD-L1相关病例：男，61岁，胃体小弯及后壁肿物弥漫性分布的中-低分化腺癌肿瘤间质大量淋巴细胞浸润局部可见粘液样变性EBERLM
11、P1MLH1MSH2MSH6PMS2解放军总医院第四医学中心EBVaGCs预后：低淋巴结转移率EBVaGCs预后：生存期较长，预后相对较好EBVaGCs治疗 早期EBVaGCs：进行粘膜内EMR或粘膜下ESD切除术根治 中晚期EBVaGCs：DNA甲基化抑制剂、PD-1/PD-L1免疫治疗 潜在前景治疗：蛋白酶体、组蛋白修饰、EBNA1抑制剂 ，EBV特异性T细胞输注治疗、EBV疫苗等HEactinEBER3. EBV相关平滑肌肿瘤（ leiomyosarcoma ） EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相关的平滑肌肿瘤是一种少见肿瘤，一般发生在免疫缺陷个体1970年就发现
12、平滑肌肿瘤与免疫缺陷之间有相关性，且二者之间有明确相关1995年才确定EBV与部分平滑肌肿瘤之间也存在明确相关性 加拿大多伦多大学病理专家Dekate和Chetty在官方期刊Archives of Pathology & Laboratory Medicine就EBV相关的平滑肌肿瘤做了专门论述3. EBV相关平滑肌肿瘤（ leiomyosarcoma ） 流行病学特点：少见；无地域差距证据；儿童和成人均可发生；免疫缺陷相关疾病患者多见；女性患者男性患者； 发病部位：因基础疾病不同略有差异HIV相关者好发于中枢神经系统、胃肠道、肝脏、皮肤、咽部/肺/喉，少见于肾上腺移植后患者好发于肝脏、肺、咽
13、/喉、消化道、脾脏、肾脏，有时可见于脑部，罕见于肾上腺及眼睛虹膜先天性免疫缺陷患者仅见个案报道，多见于肺/喉部，其次为颅内、肝脏、肾上腺及脾脏 发病机制：机制尚不明确，疑与免疫缺陷相关 治疗预后：化疗、手术、放疗、抗病毒治疗等，因病例少，尚无公认的治疗方案预后尚不明确，但更易合并感染性病变 鉴别诊断：Kaposi肉瘤和分枝杆菌性梭形细胞假瘤（mycobacterial spindle celpseudotumor）免疫组化染色，EBV检测和抗酸染色等可鉴别 组织学特点：具有一般平滑肌肿瘤的特点：肿瘤细胞呈束状排列，胞质呈嗜酸性，细胞核伸长，两端钝，可有不典型性；2个重要特征：肿瘤内有数量不等的
14、淋巴细胞浸润，主要为T细胞；所谓原始的圆形细胞区域，可见与高分化平滑肌细胞间移行区或突然出现；可见与预后及级别不相关的细胞学异型性、核分裂、坏死等； 组织学类型：典型的平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；血管平滑肌瘤；肌周细胞瘤。组织学特点：肿瘤细胞呈束状排列；数量不等的淋巴细胞浸润；原始的圆形细胞EBV相关平滑肌肿瘤，部分区域平滑肌细胞核圆形，形态学表现更原始（）；免疫组化actin阳性（），EBER检测细胞核阳性（）1234. EBV相关宫颈癌（ cervix carcinoma）1. EBV在宫颈癌中易检出，文献报道，宫颈癌中有72%以上的病例可检出EB感染2. 研究证明，EBV与HPV感染在宫颈癌的
15、致病过程中有协同，但具体机制尚不清晰4. EBV相关宫颈癌（ cervix carcinoma）EBV表达与HPV一致性高4. EBV相关宫颈癌（ cervix carcinoma）4. EBV相关宫颈癌（ cervix carcinoma） 目前尚无明确证据证明EB可单独致病宫颈癌；而HPV和并EBV感染在宫颈癌中检出率较高； EBV可检出宫颈癌病例尚无特殊的流行病学及组织学特点；形态及病理分期、预后、治疗未见特殊； EBV感染对宫颈癌PD-L1表达的影响尚需进一步扩大数据证实。5. EBV相关性肺癌（ lung carcinoma ）LELC5. EBV相关肺癌（ lung carcino
16、ma ）LELC 流行病学特点：罕见，通常发生在女性和非吸烟患者，与EB病毒相关性较高的特殊性肿瘤； 影像学特点：常具有较高的最大标准摄取值； 形态学特点：肿瘤体积往往较大；右肺癌的阳性率高于左肺癌（40.3% vs 19.4%） 组织学形态：癌细胞呈合体细胞样生长，伴显著的淋巴细胞浸润，组织学上与未分化型鼻咽癌难以区分；具有一些特殊的形态学特征：包括肉芽肿性炎症，局部角化，沿肺泡腔播散以及贴壁样生长模式；EBER在不同分化程度的肺癌中检出率不同，高分化/低分化的检出率均小于中分化癌（高分化8.3%，中分化47.3%，低分化27.6%） 预后：肉芽肿性炎表现的LELC具有较好的预后；而贴壁样生长的LELC无明确相关性相关病例：女，54岁，体检发现右下肺肿物EBEREBER6. EBV相关性甲状腺乳头状癌 甲状腺癌主要分为乳头状癌、滤泡状腺癌、髓样癌、未分化癌，而乳头状癌是其最常见的病理类型 最近研究表明甲状腺乳头状癌的发生可能与EB病毒的感染密切相关 研究数据表明，甲状腺乳头状癌的发生可能与RAS-RAF-MEK-ERK通路被激活有关，而由EB病毒感染后表达的膜潜伏蛋白1(LMP1)可
