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1、 阿德福韦酯羟丙基环糊精包合物的研究 麻荣丽Summary：目的 将难溶性药物阿德福韦酯制备成环糊精包合物，以增加体外溶出度。方法 以羟丙基-环糊精（ hydroxypropyl-cyclodextrin， HP-CD）包合材料为载体， 采用冷冻干燥法制备阿德福韦酯-HP-CD包合物，配合差示扫描量热（differential scanning calorimetry，DSC）观察药物在载体中的存在状态。结果 阿德福韦酯-HP-CD包合物，载体-药物质量比不同，药物的溶出度不同。结论 将阿德福韦酯经包合后能显著增加阿德福韦酯的体外溶出度。Keys：阿德福韦酯；HP-CD包合物；差示扫描量热法阿
2、德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）为嘌呤类衍生物，是一类新型的开链核苷酸，ADV是阿德福韦的双酯形式1，为阿德福韦的前体药物，口服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，阿德福韦口服后在肠内吸收不佳，因此开发了前药-阿德福韦酯，以提高生物利用度。采用环糊精包合技术，尽可能减少阿德福韦酯与空气及水分的直接接触，增加药物的稳定性，提高药物的溶出速率。为进一步提高阿德福韦酯的水溶性，拟选用溶解性好、热稳定的羟丙基-环糊精（ hydroxypropyl-cyclodextrin， HP-CD）为包合材料，它是-环糊精（-cyclodextrin，
3、-CD）的羟烷基衍生物，在水中溶解度远大于-CD，能够更显著的增加难溶性药物溶解度，是一种很有前途的药物载体材料2。本章拟采用冷冻干燥法制备阿德福韦酯-HP-CD包合物并对其稳定性进行研究。1 仪器与试药RC-12AD智能溶出试验仪（天大天发科技有限公司），Lambda-25紫外-可见分光光度计（PE），DSC BLW-50差热分析仪（日本Shimadzu公司）， XP205电子天平（METTLER TOLEDO）。阿德福韦酯（某公司），阿德福韦酯胶囊（某公司），羟丙基-环糊精（石药集团有限公司），无水乙醇（天津市博迪化工有限公司）。2 方法与结果2.1 阿德福韦酯包合物的制备称取阿德福韦酯原
4、料药3.0 g，加少量无水乙醇溶解。另称取HP-CD 30.0 g，加水在60 恒温水浴中制成50 %饱和溶液。在电动搅拌下，将阿德福韦酯乙醇溶液缓缓加入到HP-CD饱和溶液中，恒温搅拌1 h，停止加热，继续搅拌至室温，得白色混悬液，用0.45 m微孔滤膜滤过，所得澄清溶液在-70冰箱中预冻12 h，置真空冷冻干燥机中冻干15 h， 干燥物粉碎，干燥处冷藏。2.2 阿德福韦酯的测定2.2.1 检测波长的确定取适量HP-CD配成200 mgL-1的溶液（a）；取适量阿德福韦酯对照品，用盐酸溶液（91000）配制成20 mgL-1的溶液（b）。将a， b两种溶液进行紫外扫描。HP-CD在阿德福韦酯
5、的最大吸收波长259 nm处无吸收，因此对阿德福韦酯的测定无干扰。2.2.2 标准曲线考查配制一系列不同浓度的HP-CD 溶液（ 0， 6.7， 13.3， 33.3， 66.5， 133.1， 199.6， 266.1， 332.7， 399.2， 465.7 mmolL-1 ），溶剂为去离子水。在上述系列溶液中加入过量的阿德福韦酯，密闭，超声10 min，放入空气浴振荡器中于室温下振荡24 h。溶解达平衡后，取上清液通过0.45 m微孔滤膜滤过测吸光度，代入标准曲线方程计算阿德福韦酯的浓度。以HP-CD浓度为横坐标，阿德福韦酯浓度为纵坐标，绘制的相平衡溶解度图。将曲线开始的直线部分回归，得
6、到回归方程y=3.0210-1x+1.810-3， r=0.9996，根据回归方程，按公式Kc = b/ （ a - ab），（ a为截矩， b为斜率） 计算表观稳定常（ Kc） 3 。25 时阿德福韦酯在羟丙基-环糊精溶液中表观稳定常数Kc=2.4102Lmol-1。Kc是衡量包合物稳定性的重要参数4，Kc越大，包合物越稳定。结果可知，50 %的HP-CD 溶液中含阿德福韦酯的量趋于饱和，即500 gL-1的HP-CD 溶液中含阿德福韦酯50.43 gL-1（约相当于m（阿德福韦酯）：m（HP-CD）=1 ： 10）2.3 包合物的驗证采用差示扫描量热（ DSC ） 法。测定条件： 以空铝坩
7、为参考池，加热速率为10min-1，在30-350范围内进行测定。DSC分析结果可看出，阿德福韦酯和HP-CD分别在102.19 和336.54处有特征吸收峰，与两者熔点基本一致。二者的物理混合物在对应的熔点处也有明显的吸热峰，包合物中阿德福韦酯和HP-CD各自的熔点峰已消失，而在265.96产生1个新的吸热峰。2.4 溶出度测定2.4.1 溶出度测定方法照溶出度测定法（中华人民共和国药典2015版四部通则0931第二法），以盐酸溶液（91000）500 mL为溶剂，转速为50 rmin-1，依法操作，分别于5、10、20、30、45 min定时定位取样10 mL，用0.45 m微孔滤膜快速滤
8、过，弃去初滤液，同时补加10 mL溶剂，在波长259 nm处测定吸收度，计算药物不同时间累积溶出质量浓度，制作累计时间-溶出度曲线。2.4.2 阿德福韦酯-HP-CD包合物体外溶出度的测定制备含有阿德福韦酯-HP-CD 包合物的胶囊，每粒含阿德福韦酯10 mg。在（40 2） oC、RH（755）%条件下放置6个月，观察其稳定性。以45 min时阿德福韦酯累积溶出度为基准，固体分散体分别在第0、1、2、3、6 个月时进行考察。结果表明，市售阿德福韦酯胶囊溶出度严重不合格，阿德福韦酯-HP-CD 包合物的胶囊溶出度明显增大，可见制备的包合物具有增加阿德福韦酯体外溶出度的作用。3 结论本实验中，作
9、者以HP-CD为载体，以冷冻干燥法制备了阿德福韦酯环糊精包合物。考察了相对湿度RH75 % 40 oC放置6个月固体分散体对溶出度的改善及载体-药物质量比对溶出度的影响，配合DSC分析观察考察了药物在载体中的存在状态。溶出实验结果表明：阿德福韦酯-HP-CD中阿德福韦酯与载体为1：10，相对湿度RH75 %40 oC放置6个月HP-CD对溶出度改善明显。Reference1CULLEN J M， LI D H， BROWN C，et al. Antiviral efficacy and pharmacokineties of oral adefovir dipivoxil in chronic
10、ally woodchuck hepatitis virus-infected woodchucksJ. Antimicrob Agents Chemother， 2001， 45：2740-2745.2丁平田， 吴雪梅. 药物制剂的新型辅料2-羟丙基-环糊精 J. 国外医药-合成药制剂生化分册， 1996， 17 （2） ： 107-1113H IGUCH I T， ConNORS K. Phase-solubility teclmiques J. Adv Anal Ctwm Lnstrum， 1965， 4 ： 117-2124施洁明，何仲贵， 刘晓红， 等. 2-羟丙基-环糊精对桂利嗪的增溶作用J.中国新药杂志， 2004， 13 （3） ： 233-235 -全文完-
