《肿瘤恶病质发病机制及治疗研究进展课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤恶病质发病机制及治疗研究进展课件（28页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肿瘤恶病质发病机制及治疗研究进展发病机制1.厌食NicoliniA1,FerrariPetal.Malnutrition,anorexiaandcachexiaincancerpatients:Amini-reviewonpathogenesisandtreatment.BiomedPharmacother.2013Oct;67(8):807-172.1炎症反应IL-1LavianoA,MeguidMM,etal.Crackingtheriddleofcanceranorexia.Nutrition1996;706-710PictonSV.Aspectsofalteredmetabolismi
2、nchildrenwithcancer.IntJCancer;11:62-64AlbrechtJT,CanadaTW.Cachexiaandanorexiainmalignancy.HematolOncol1996;10:791-802.2炎症反应IL-6肿瘤动物血中可测出IL-6,其浓度与肿瘤负荷相关注射IL-6激活骨骼肌降解,显示IL-6有直接提高蛋白降解的作用54.15%胰腺癌患者IL-6表达升高,并与疾病的进展相关MiharaM,HashizumeMetal.IL-6/IL-6receptorsystemanditsroleinphysiologicalandpathologicalc
3、onditions.ClinSci(Lond)2012;122:143-159FearonKC,BarberMD,etal.Pancreaticcancerasamodel:inflammatorymediators,acute-phaseresponse,andcancercachexia.WorldJSurg1999;23:584-5882.3炎症反应TNF-血浆TNF-浓度随着体质量下降而显著上升,随着肿瘤生长,TNF-也随之升高短期静脉输入TNF-所引起的表现与恶病质相似TorelliGF,etal.humansolubleTNFreceptorinanorecticrats.AmJP
4、hysiol1999;R850-R855TijerinaAJ.Thebiochemicalbasisofmetabolismincancercachexia.DimensCrit2004;233.1.糖代谢的变化无效耗能增加（乳酸循环）缺氧：代谢生成的乳酸被运送至肝内重新合成葡萄糖，葡萄糖再分解为乳酸，消耗4个ATP正常情况下乳酸循环仅占葡萄糖转化的20%，恶病质病人中增加至50%ArgilsJM,BusquetsSetal.Cancercachexia:understandingthemolecularbasis.NatRevCancer.2014Nov;14(11):754-62.3.1.
5、糖代谢的变化解耦联蛋白肿瘤组织中解耦联蛋白（UCP）表达增加：骨骼肌（UCP2、UCP3）、棕色脂肪组织（UCP1）UCP使氧化呼吸和ADP磷酸化脱耦联，减少ATP生成，使氧化磷酸化进入空转状态ArgilsJM,BusquetsSetal.Cancercachexia:understandingthemolecularbasis.NatRevCancer.2014Nov;14(11):754-62.3.2蛋白质代谢的变化泛素蛋白酶体途径（UPP）UPP降解肌纤维和可溶性蛋白，是恶病质骨骼肌萎缩的重要途径活化的泛素经泛素结合酶传递给泛素蛋白连接酶（E3），E3能促使泛素分子相继连接到靶蛋白上，作
6、为底物降解的靶向性信号，26S蛋白酶体进而识别泛素化的蛋白并将其降解ArgilsJM,BusquetsSetal.Cancercachexia:understandingthemolecularbasis.NatRevCancer.2014Nov;14(11):754-62.3.3蛋白质代谢的变化自噬信号通路（ALP）小鼠肌肉细胞用结肠癌细胞培养基处理后，自噬活性明显提高食管癌患者，ALP活性明显升高自噬过程的中心因子是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和自噬相关蛋白（Atg）Glass,D.J.Signalingpathwaysperturbingmusclemass.Curr.Opin.C
7、lin.Nutr.Metab.Care2010,13,2252294.脂肪代谢的变化Argils,J.M.,Lpez-Soriano,etal.Cross-talkbetweenskeletalmuscleandadiposetissue:alinkwithobesity?Med.Res.Rev.2005,25,49654.脂肪代谢的变化Argils,J.M.,Lpez-Soriano,etal.Cross-talkbetweenskeletalmuscleandadiposetissue:alinkwithobesity?Med.Res.Rev.2005,25,4965危害AoyagiT,T
8、erracinaKP,etal.Cancercachexia,mechanismandtreatment.Gastrointest201517-29.AndreyevHJetal.Whydopatientswithweightlosshaveaworseoutcomewhenundergoingchemotherapyforgastrointestinalmalignancies?EurJCancer.1998Mar;34(4):503-9.诊断与分期n2011年在LancetOncol上发表了欧洲八国专家联合推出的关于癌症恶病质诊断和分期标准的国际共识癌性恶病质是一种多因素综合征，其临床特征
9、为不能被常规的营养支持治疗而完全逆转，对营养支持部分敏感或不敏感，并伴有进行性发展的骨骼肌量减少（包括或不包括脂肪量减少），进而出现功能性障碍，FearonK,StrasserFetal.Definitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus.LancetOncol.2011May;12(5):489-95.诊断与分期欧洲共识，将恶病质诊断分为三期FearonK,StrasserFetal.Definitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalcon
10、sensus.LancetOncol.2011May;12(5):489-95.防治1.营养支持1.营养支持改善代谢状态，提高机体免疫力和生活质量，维护机体各脏器的生理机能，提高化疗等药物生物利用度化疗或干细胞移植期间，不推荐常规给予营养支持FearonK,ArendsJ,BaracosV.Understandingthemechanismsandtreatmentoptionsincancercachexia.NatRevClinOncol.2013Feb;10(2):90-91.营养支持中/长链脂肪乳剂适合肠外营养的患者，尤其合并肝功能障碍时-3脂肪酸强化的经口营养补充剂（ONS）可以帮助
11、肿瘤患者稳定体重肠内免疫调节配方（含有谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和-3不饱和脂肪酸等）降低化疗所致粘膜炎和腹泻发生率，减轻毒副反应当化疗患者发生严重感染等重度应激情况时，免疫调节配方的应用参照危重病相关指南FearonK,ArendsJ,BaracosV.Understandingthemechanismsandtreatmentoptionsincancercachexia.NatRevClinOncol.2013Feb;10(2):90-92.食欲刺激n甲地孕酮（Megace）通过刺激神经肽Y、抑制细胞因子如IL-1、IL-6和TNF的活性刺激食欲,成为恶病质的标准治疗用药疗效呈剂量依赖性，
12、最佳剂量为800mg/d,能增加晚期肿瘤患者的食欲及进食量，并增加体重，改善营养指标n胃饥饿素（Ghrelin）Ghrelin是生长激素促分泌素受体的内源性配体，在胃中分泌通过促进饮食及调控能量平衡等方式对体重进行长期调控临床实验表明，胃饥饿素可以提高瘦体重、总体重和手握力RowlandKM,etal.megestrolacetateinsmall-celllungcancer:JClinOncol1996;14:135-141RuizGarciaV,etal.Megestrolacetatefortreatmentofanorexia-cachexiasyndrome.CochraneDat
13、abaseSystRev2013;3:CD004310KarapanagiotouEMetal.Increasedserumlevelsofghrelin.LungCancer2009;66:393-3983.止吐药n屈大麻酚是一种来自印度大麻的止吐药，能够提高食欲和情绪。虽然其在艾滋病相关体重下降患者中的增进食欲作用是肯定的，但其药代动力学还没有深入研究在剂量控制及幻觉、抑郁等不良反应方面控制的不足，限制了屈大麻酚在癌性恶病质方面的应用，比较适于在姑息护理的患者中做为一种辅助治疗InuiA.Canceranorexia-cachexiasyndrome:researchandmanageme
14、nt.CACancerJClin2002;52:72-91GorterRW.Cancercachexiaandcannabinoids.ForschKomplementarmed1999;63:21-224.沙立度胺在内毒素诱导的单核细胞反应中能通过抑制细胞因子mRNA的表达而减少TNF-和促炎症因子的生成在晚期肿瘤患者中，能明显抑制体重下降和瘦组织群的消耗、改善失眠，抑制恶心，增加食欲，明显减缓体重下降、耐受性好GordonJN,GogginPM.Thalidomideanditsderivatives:emergingfromthewilderness.PostgradMedJ2003;7
15、9:127-132GordonJN,TrebbleTM,EllisRD,DuncanHD,JohnsT,GogginPM.Thalidomideinthetreatmentofcancercachexia:arandomisedplacebocontrolledtrial.Gut2005;54:540-5455.二十碳五烯酸(EPA)EPA是一种长链多不饱和脂肪酸，存在于鳕鱼肝脏、沙丁鱼和鲑鱼的鱼油中，哺乳动物体内不能合成，只能通过饮食获得ColomerRetal.N-3fattyacids,cancerandcachexia:asystematicreviewoftheliterature.
16、BrJNutr2007;97:823-8316.其它药物肾上腺素能受体阻滞剂：可减少癌症患者的静息能量消耗，有抑制蛋白水解和脂解的作用抗肿瘤坏死因子：在荷瘤动物模型腹腔中注射可溶性重组人肿瘤坏死因子仅受体拮抗剂，对改善厌食和减缓恶病质有显著作用糖皮质激素、非甾体类抗炎药、己酮可可碱、脱氧尿嘧啶及5羟色胺类也显示了一定的效果,但都不能完全逆转恶病质状况AoyagiT,TerracinaKP,etal.Cancercachexia,mechanismandtreatment.WorldJGastrointestOncol.2015Apr15;7(4):17-29.分子标志分子标志药物靶点研究恶病质特异和敏感的分子标志，利于恶病质判定及预测临床试验：临床试验：大样本、多中心、双盲、随机对照的临床试验的研究提供循证医学证据多重靶点药物及不同作用途径的药物联合应多重靶点药物及不同作用途径的药物联合应用，用，早发现、早防治恶病质早发现、早防治恶病质 展望结论谢谢谢谢谢谢谢谢谢谢观赏！2020/11/528
