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1、质量风险管理与药品检查质量风险管理与药品检查v质量风险管理质量风险管理v质量风险管理与药品检查质量风险管理与药品检查v产品（药品）的质量维护贯穿整个产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期生命周期v与与药药品品质质量量相相关关的的属属性性始始终终与与临临床床试试验验所所用用样品相一致样品相一致产品（药品）质量产品（药品）质量4药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前临床临床上市上市质量质量ICHQ9安全安全有效有效生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止生命周期中止质量风险管理质量风险管理(QRM)定义：定义：v在整个产品生命周期在整个产品生命
2、周期中就药品的质量风险进行评估、中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。控制、沟通和审核的系统过程。v与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。用以维护产品质量的过程。药品药品GMP（2010年修订）年修订）第四节第四节质量风险管理质量风险管理v质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。审核的系统过程。v应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保应根据科学
3、知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。证产品质量。v质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。成的文件应与存在风险的级别相适应。质量风险管理质量风险管理(QRM)危害危害定义：定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险风险定义：定义：v风险是危害风险是危害发生的可能性发生的可能性及危害的及危害的严重性严重性的集合体。的集合体。可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/频
4、率。频率。严重性：危害的后果的严重程度。严重性：危害的后果的严重程度。可能性可能性高高中中低低风险风险严重性严重性风险风险= =可能性可能性可能性可能性 x x 严严重性重性重性重性阶段阶段1:风险要素风险要素阶段阶段 2: 2: 风险及可测性的相关性风险及可测性的相关性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险风险= = 可能性可能性可能性可能性 X X 严严严重性重性重性重性重性重性R=P X S低可测性低可测性高风险高风险高可测性高可测性低风险低风险可能性、严重性、可测性可能性、严重性、可测性 (PSD) P 危害发生危害发生的概
5、率的概率高高危害很可能发危害很可能发生生中中危害可能发生危害可能发生低低危害不太可能危害不太可能发生发生极极小小危害发生的可危害发生的可能性极小能性极小S 危害影响的严重程度危害影响的严重程度严严重重后果严重后果严重非常重大的非常重大的GMP违规违规可能对患者造成危害可能对患者造成危害中中等等后果严重程度中等后果严重程度中等严重严重GMP违规违规可能对患者造成不良影可能对患者造成不良影响响较较小小非严重后果非严重后果轻微轻微GMP违规违规对患者无不良影响对患者无不良影响D 可测性可测性 检测检测控制等级控制等级高高通过控制很可能检测通过控制很可能检测出危害或其影响。出危害或其影响。中中通过控制
6、可能检测出通过控制可能检测出危害或其影响。危害或其影响。低低通过控制不太可能检通过控制不太可能检测出危害或其影响。测出危害或其影响。无无无适当的检测控制手无适当的检测控制手段段质质量量风风险险管管理理程程序序启启动质量量风险管理程序管理程序风险评估风险评估风险控制风险控制质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/结果结果风险回顾风险回顾风风险险管管理理工工具具风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价Evaluation风险降低风险降低风险接受风险接受风险事件风险事件不可接受不可接受通通沟沟险险风风风险评估风险评估- -定义定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行质量
7、风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。风险的分析和评估。风险评估风险评估风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价预估已确认预估已确认危害的风险危害的风险系统的利用系统的利用信息确认潜在信息确认潜在的危害来源的危害来源用定量或定性的方法，用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风的风险标准，以确定风险的级别。险的级别。风险评估风险评估风险控制风险控制风险降低风险降低风险接受风险接受为降低危害发生为降低危害发生的可能性和严重性的可能性和严
8、重性所采取的措施所采取的措施接受风险接受风险的决定的决定风险控制：执行风险风险控制：执行风险管理决定的措施管理决定的措施风险控制风险控制风风险险沟沟通通质质量量风风险险管管理理程程序序决策者与其他相关方在风险和决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。意阶段进行交流。风险沟通风险沟通风险回顾风险回顾风险事件风险事件回顾并监控风险管理程序的输回顾并监控风险管理程序的输出出/结果。总结关于风险的新的结果。总结关于风险的新的认知及经验。认知及经验。风险回顾风险回顾风险回顾风险回顾风险事件风险事件质
9、质量量风风险险管管理理程程序序应对风险管理程序的输出应对风险管理程序的输出/结果进结果进行回顾，总结新的认知和经验。行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程控制对产品过程控制及变更控制等的及变更控制等的审核审核对偏差等调查得对偏差等调查得出的根本原因；出的根本原因；召回等召回等计划内计划内计划外计划外风险回顾风险回顾l基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、检查表、过程映射、因果图、过程映射、因果图、鱼骨图）鱼骨图）l故障模式与影响分析故障模式与影响分析(FMEA)l故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)l故障树分析故障树分析(FTA)
10、l危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点(HACCP)l危害可操作性分析危害可操作性分析(HAZOP)l初步危害分析初步危害分析(PHA)l风险分级和过滤风险分级和过滤l其他统计支持工具其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具风风险险管管理理工工具具20质量风险管理工具：流程图质量风险管理工具：流程图v用图表现一个过程用图表现一个过程v在选择步骤断开在选择步骤断开流程图流程图活动活动开始开始判断判断结果结果活动活动活动活动NoYes21质量风险管理工具：检查表质量风险管理工具：检查表v呈现有效信息、呈现有效信息、清晰的格式清晰的格式v可能完成一个可能完成一个简单的列表简单的列表检查表检查表
11、失控工艺调查失控工艺调查 常见问题常见问题是是 否否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是是 否否 是否不同的方法由不同人使用？是否不同的方法由不同人使用？是是 否否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是是 否否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是是 否否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是是 否否 工艺输入是否有变更？工艺输入是否有变更？是是 否否 是否人员疲劳影响工艺？是否人员疲劳影响工艺？22质量风险管理工具：过程图质量风
12、险管理工具：过程图配料配料终混终混沸螣沸螣床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装整粒整粒混合混合过筛过筛过筛过筛Air空气空气Scale23v片剂硬度因果片剂硬度因果关系图关系图 Alastair Coupe, Pfizer Inc.片子片子硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度
13、喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）定性风险优先等级定性风险优先等级风险类别风险类别等级等级/定义定义低低中中高高严重性严重性对于危害的影对于危害的影响低响低对于危害的影对于危害的影响中等响中等对于危害的影对于危害的影响严重响严重发生的可能性发生的可能性很少发生很少发生零星发生零星发生经常发生经常发生可发现性可发现性明显的，容易明显的，容易的发现失败原的发现失败原因因在控制下有可在控制下有可能发现失败的能发现失败的原因原因几乎不容易发几乎不容易发现失败的原因
14、现失败的原因定量分级定量分级RPN风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定危害危害:无法确保无菌操作无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险用数值范围表示高，中，低等级的风险测量范围测量范围1-10RPN严重性严重性x发生的可能性发生的可能性x可测性可测性0-1000RPN范围范围RPN:风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定vRPN:计算这条分装线的每个操作计算这条分装线的每个操作v危害危害:可能无法确保无菌操作可能无法确保无菌操作测量范围测量范围1-10RPN严重性严重性x发生的可能性发生的可能性x可测性可测性100RPN范围范围v危害性危害性:最高最高10分分=事件导致无法确
15、保无菌操作因此其结果有事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响可能有对病人造成直接严重的影响v发生的可能性发生的可能性:在在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞-频繁频繁=每小时大于每小时大于1次次8-10-较小的频率较小的频率=每小时少于每小时少于1次次4-7-不频繁不频繁=每班少于一次每班少于一次1-3v可发现性可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险低风险-对关键区域进行歇的人工检测对关键区域进行歇的人工检测8-10-对关键区域间歇的使用探头自动检测对关键区域间歇的使用
16、探头自动检测4-7-对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测1-3RPN:风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定风险评估风险评估v确定问题确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据时常更新任何时候进行评估时所得的数据v风险鉴定风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。终为高。v风险分析风险分析:严重性严重性,发生的（可能性）和可测性分配发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价风险评价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿色，黄色和每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)l三个风险等级用于评价判定总体三个风险等级用于评价判定总体RPR,并输入并输入RPR一栏中，一栏中，并决定是否接受风险并决定是
