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1、第八章 透皮给药制剂透皮给药制剂 第一页，共五十页。1本章(bn zhn)内容：n概述概述n透皮给药制剂的研究技术透皮给药制剂的研究技术(jsh)n透皮给药制剂的制备透皮给药制剂的制备第二页，共五十页。2 第一节第一节 概述概述(i sh)(i sh)一、透皮给药系统的概念一、透皮给药系统的概念 n透透皮皮给给药药系系统统或或称称经经皮皮治治疗疗系系统统是是指指经经皮皮给给药药的的制制剂剂(zhj)， 即即 透透 皮皮 制制 剂剂(zhj)。 (TDDS: transdermal drug delivery systems;TTS: transdermal therapeutic system
2、s)n透透皮皮给给药药制制剂剂透透皮皮肤肤贴贴敷敷方方式式用用药药，药药物物透透过过皮皮肤肤，由由皮皮肤肤毛毛细细血血管管吸吸收收进进入入全全身身血血液液循循环环达达到到有有效效血血药药浓浓度度并并转转移移至至各组织或病变部位，起治疗或预防疾病作用。各组织或病变部位，起治疗或预防疾病作用。第三页，共五十页。3n透皮吸收制剂透皮吸收制剂(zhj)(zhj)既可以起局部治疗作用也可以起全身治既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。种简单、方便和有效的给药方式。n常用的剂型为贴
3、剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂常用的剂型为贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。等。第四页，共五十页。4二、二、TDDS TDDS 的发展的发展(fzhn)(fzhn)与特点与特点n自自19741974年美国上市的第一个年美国上市的第一个Transderm-ScopTransderm-Scop镇晕剂东莨菪碱镇晕剂东莨菪碱和和19811981年硝酸甘油透皮制剂用于临床年硝酸甘油透皮制剂用于临床(ln chun)(ln chun)以来，相继有雌以来，相继有雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。透皮制剂。n200
4、22002年为年为3030亿美元，亿美元，20102010年该剂型市场销售额将达到年该剂型市场销售额将达到215215亿美元，亿美元，20152015年达到年达到315315亿美元，最终形成口服、注射和亿美元，最终形成口服、注射和“透皮给药透皮给药”制剂（黏膜）三大给药剂型制剂（黏膜）三大给药剂型“三分天下三分天下”的的市场态势。市场态势。透皮释药系统药物市场增长前景非常乐观。透皮释药系统药物市场增长前景非常乐观。n透皮释药系统新药品种日益增多，目前这类药物市场大多被透皮释药系统新药品种日益增多，目前这类药物市场大多被心血管系统用药、止痛药、激素类药品等长效治疗药物所心血管系统用药、止痛药、激
5、素类药品等长效治疗药物所占领占领 。第五页，共五十页。5优点优点(yudin)：n可避免口服给药可能可避免口服给药可能(knng)发生的肝首过效应及发生的肝首过效应及胃肠灭活。胃肠灭活。n维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用。肠给药的副作用。n延长有效作用时间，减少用药次数。延长有效作用时间，减少用药次数。n通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。药。第六页，共五十页。6口服给药与透皮贴剂的作用口服给药与透皮贴剂的
6、作用(zuyng)比较比较第七页，共五十页。7缺点缺点(qudin)n皮肤是限制体外物质皮肤是限制体外物质(wzh)(wzh)吸收进入体内的生理屏障，大吸收进入体内的生理屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小，起效慢，多数药多数药物透过该屏障的速度都很小，起效慢，多数药物不能达到有效治疗浓度。物不能达到有效治疗浓度。n水溶性药物透过率非常低，虽可通过扩大给药面积或多水溶性药物透过率非常低，虽可通过扩大给药面积或多次给药增加透过程度，但容易增加皮肤的刺激。次给药增加透过程度，但容易增加皮肤的刺激。n不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具
7、有强烈刺激性、致敏性的药物。皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物。第八页，共五十页。8三、药物三、药物(yow)(yow)透皮吸收过程透皮吸收过程皮肤皮肤(p f)结构和生理结构和生理第九页，共五十页。9n1 1表皮：表皮：表皮由各种形态大小不同的上皮细胞构成这些细胞从基表皮由各种形态大小不同的上皮细胞构成这些细胞从基底层发育而成，这层细胞不断分化，由基底层向外推移分化成棘底层发育而成，这层细胞不断分化，由基底层向外推移分化成棘层、粒层、透明层和角质层。层、粒层、透明层和角质层。n2 2真真皮皮：真真皮皮位位于于表表皮皮和和皮皮下下脂脂肪肪组组织织(zzh)(zzh)之之间间。皮皮肤肤附附属属器器
8、（毛毛囊囊、汗汗腺腺、皮皮脂脂腺腺）存存在在于于其其中中。真真皮皮之之中中还还存存在在着着丰丰富富的的毛毛细血管网，细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。n3 3皮皮肤肤附附属属器器：皮皮肤肤附附属属器器包包括括毛毛囊囊、汗汗腺腺、皮皮脂脂腺腺，为为透透皮皮吸吸收收的的重要途径。重要途径。 n4 4皮皮下下组组织织：皮皮下下组组织织是是一一种种脂脂肪肪组组织织，主主要要成成分分为为6 6种种脂脂肪肪酸酸：肉肉豆豆蔻蔻酸酸、油油酸酸、硬硬脂脂酸酸、亚亚麻麻二二烯烯酸酸和和十十六六碳碳烯烯酸酸。皮皮下下组组织织可可作作为为脂脂溶溶性药物的贮库。性药物的贮库。第十页，共
9、五十页。10药物药物(yow)(yow)在皮肤内的扩散过程，有两条途径：在皮肤内的扩散过程，有两条途径：n表皮途径表皮途径 透过角质层和表皮进入真皮被毛透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环细血管吸收进入体循环主要途径主要途径n皮肤附属器途径皮肤附属器途径 毛囊、皮脂腺、汗腺毛囊、皮脂腺、汗腺次要途径次要途径 一些离子型和水溶性大分子药因难于通一些离子型和水溶性大分子药因难于通过富含类脂的角质层，多通过第二条途径过富含类脂的角质层，多通过第二条途径进入。进入。第十一页，共五十页。11四、透皮给药制剂的分类四、透皮给药制剂的分类(fn li)(fn li)( (一一) )膜控释型膜控释
10、型( (二二) )粘胶分散型粘胶分散型( (三三) )骨架骨架(gji)(gji)扩散型扩散型( (四四) )微贮库型微贮库型第十二页，共五十页。12( (一一) )膜控释型膜控释型n膜控释型膜控释型TDDSTDDS主要由主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层粘胶层和防粘层五部分组成五部分组成(z chn)(z chn)。n背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。聚乙烯、聚酯等制备而成。膜控释型膜控释型TDDSTDDS示意图示意图第十三页，共五十页。13 (
11、 (二二) )粘胶分散型粘胶分散型n粘胶分散型粘胶分散型TDDSTDDS的的药库层及控释层药库层及控释层均由均由压敏胶压敏胶组成。组成。n药物分散或溶解药物分散或溶解(rngji)(rngji)在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。布在不渗透背衬层上。粘胶分散型粘胶分散型TDDSTDDS示意图示意图第十四页，共五十页。14 ( (三三) )骨架骨架(gji)(gji)扩散型扩散型n药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶然后分剂量成固定面积大小
12、及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDSTDDS，也可，也可以在复合后再行分割。以在复合后再行分割。第十五页，共五十页。15 ( (四四) )微贮库型微贮库型n微贮库型微贮库型TDDSTDDS的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。n制备：把药物分散在水溶性聚合物（如制备：把药物分散在水溶性聚合物（如PEGPEG）的水溶液中，将该混悬液均）的水溶液中，将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，形成匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，形成(xngchng)(xngchng)微小
13、的球微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防药库的分散系统，制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。粘层即得。闭合底盘闭合底盘粘性泡沫层粘性泡沫层粘胶层粘胶层微型药库微型药库第十六页，共五十页。16第二节第二节 透皮给药制剂的研究透皮给药制剂的研究(ynji)(ynji)技技术术第十七页，共五十页。17一、影响药物一、影响药物(yow)(yow)透皮吸收的因透皮吸收的因素素（一）生理因素）生理因素n皮肤的水合作用皮肤的水合作用
14、(zuyng)(zuyng)；n角质层的厚度；角质层的厚度； n皮肤的条件；皮肤的条件；n皮肤的结合作用与代谢作用。皮肤的结合作用与代谢作用。第十八页，共五十页。18（二）剂型因素与药物的性质（二）剂型因素与药物的性质1 1 药物剂量和药物浓度：药物剂量和药物浓度：TDDSTDDS首选药物：首选药物：n一般是剂量小、作用强的药物一般是剂量小、作用强的药物n半衰期短需要频繁半衰期短需要频繁(pnfn)(pnfn)给予的药物给予的药物n常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用的常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用的药物。药物。2 2 分子大小及脂溶性分子大小及脂溶性 分子量大于分子量大
15、于600600的物质较难通过角质层；分子量愈大，的物质较难通过角质层；分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；油水分配系数。分子体积愈大，扩散系数愈小；油水分配系数。第十九页，共五十页。193 pH3 pH和和pKapKa 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，分子形式存在时很多药物是有机弱酸或有机弱碱，分子形式存在时有较大的透皮透过能力，而离子型一般不易透过角质有较大的透皮透过能力，而离子型一般不易透过角质层。层。4 TDDS4 TDDS中药物浓度中药物浓度 药物在皮肤中的扩散药物在皮肤中的扩散(kusn)(kusn)是依赖于浓度梯度的被动扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散(kusn)(kusn)，TD
16、DSTDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。5 5 熔点与热力活度熔点与热力活度n熔点高的药物和水溶性或亲水性的药物，在角质层的熔点高的药物和水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。透过速率较低。n药物透皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活度在药物透皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活度在饱和状态下最大。饱和状态下最大。第二十页，共五十页。20二、二、TDDSTDDS中常用中常用(chn yn)(chn yn)的透皮吸收促进剂的透皮吸收促进剂n透皮吸收透皮吸收(xshu)(xshu)促进剂促进剂是指能够渗透进入皮肤，是指能够渗透进入皮肤，降低药物通过皮肤的阻力、降低皮肤的屏障降低药物通过皮肤的阻力、降低皮肤的屏障功能，加速药物穿透皮肤的物质。功能，加速药物穿透皮肤的物质。n理想的透皮吸收促进剂应对理想的透皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。起效快以及
