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1、山东大学附属生殖医院Hospital for Reproductive Medicine Affiliatedto Shandong Universityto Shandong University不孕患者促排卵临床策略不孕患者促排卵临床策略高芹高芹根据世界卫生组织的定义，如果一对夫妻住在一起有正常性生活，没有采取避孕措施，一年以上未怀孕就可以诊断是不育。对于有规律性生活，生育期年龄的夫妇来说，每月有25%的机会怀孕。这意味着大约有90%想要孩子的夫妇会在一年之内怀上孕。经过至少一年的努力，仍然不能怀孕的夫妇则有可能存在生育障碍，需要求助于医生。不育症治疗的干预时机不育症治疗的干预时机育龄妇女
2、在一年內的怀孕率育龄妇女在一年內的怀孕率年龄对生育的影响年龄对生育的影响排卵障碍因素排卵障碍因素 25%30%盆腔因素盆腔因素 30%40%免疫因素免疫因素 10%20%男性因素男性因素 30%40%不明原因不明原因 10%20%生殖道或器官发育异常因素生殖道或器官发育异常因素 0.1%0.7%不孕原因不孕原因内分泌疾病的治疗内分泌疾病的治疗不孕症的治疗不孕症的治疗治疗目的不同，在概念上又分为治疗目的不同，在概念上又分为超排卵超排卵/ /一般诱发排卵一般诱发排卵促排卵的目的促排卵的目的l以药物的手段在可控制的范围内诱发多个以药物的手段在可控制的范围内诱发多个卵泡的发育和成熟，治疗的对象可以有正
3、常卵泡的发育和成熟，治疗的对象可以有正常的排卵功能。的排卵功能。-一般用于一般用于ART超排卵（Superovulation）IVF中COH过程B超监测图像超监测图像 1111月月1919日日HCGHCG日日B B超下子宫内膜图像超下子宫内膜图像l在有排卵障碍的情况下采用药物和手术在有排卵障碍的情况下采用药物和手术的方法诱导排卵的发生，一般以诱导单的方法诱导排卵的发生，一般以诱导单个卵泡或少数卵泡的发育为目的。个卵泡或少数卵泡的发育为目的。-用于内分泌调节和排卵障碍用于内分泌调节和排卵障碍诱发排卵（Induced Ovuiation）分分 类类 按按WHO分类分类型：型：FSH 升高，提示卵巢
4、功能衰竭升高，提示卵巢功能衰竭 型型 ：有内源性雌激素产生、：有内源性雌激素产生、FSH及及PRL水平正常水平正常 型：无内源性雌激素产生，型：无内源性雌激素产生，FSH水平正常或低下，水平正常或低下，PRL正常，无下丘脑正常，无下丘脑-垂体器质性病变的证据垂体器质性病变的证据 約約97%的無排卵患者為的無排卵患者為WHO分類的第分類的第II類，其餘的無排卵患者則為第類，其餘的無排卵患者則為第I類。類。這兩類患者最可能從促性腺激素治療中獲益。這兩類患者最可能從促性腺激素治療中獲益。 高泌乳素血症性无排卵（垂体微腺瘤引起的高泌乳素血症）高泌乳素血症性无排卵（垂体微腺瘤引起的高泌乳素血症）第一代：
5、克罗米芬；第一代：克罗米芬；第二代：第二代：HMGHMG；第三代：第三代：FSHFSH第四代：重组药物（第四代：重组药物（FSHFSH，LHLH） 芳香酶抑制剂芳香酶抑制剂-来曲唑来曲唑一代产品是另一代产品不足的补充，没有谁比谁好的问题。一代产品是另一代产品不足的补充，没有谁比谁好的问题。对于个体病人来说，哪一种能使其怀孕而又花钱最少，这对于个体病人来说，哪一种能使其怀孕而又花钱最少，这个药品对她来说就是最好的。个药品对她来说就是最好的。促排卵药物的发展历史促排卵药物的发展历史果纳芬：基因重组果纳芬：基因重组促卵泡素促卵泡素普丽康：基因重组普丽康：基因重组促卵泡素促卵泡素丽申宝：尿源性卵泡刺激
6、素丽申宝：尿源性卵泡刺激素HMGHMG：人类绝经期促性腺激素：人类绝经期促性腺激素福特蒙：尿源性卵泡刺激素福特蒙：尿源性卵泡刺激素临床上常用的卵泡刺激素临床上常用的卵泡刺激素理想的理想的1.1.简单、方便、安全、经济；简单、方便、安全、经济；2.2.高质量的卵子；高质量的卵子；3.3.较好的内膜容受性；较好的内膜容受性；4.4.较高的单胚胎植入率较高的单胚胎植入率；5.5.避免或减少并发症避免或减少并发症. .理想的促排卵方案理想的促排卵方案低促性腺素性性腺功能低落患者低促性腺素性性腺功能低落患者这类患者表现为闭经，而且用孕激素撤退没有月这类患者表现为闭经，而且用孕激素撤退没有月经来潮经来潮因
7、为垂体分泌因为垂体分泌FSHFSH和和LHLH很低，所以诱发排卵需要给很低，所以诱发排卵需要给予患者这两种激素予患者这两种激素 。FSH / LH / EFSH / LH / E促性腺激素（促性腺激素（HMGHMG）FSH75u / LH75uFSH75u / LH75u以以2 2支支d d作为起始剂量，以作为起始剂量，以5 5天为一个有效使用时天为一个有效使用时间，逐渐加量间，逐渐加量加强加强B B超及超及血清雌二醇血清雌二醇的监测的监测黄体期要注意给予黄体支持，防止黄体不足。黄体期要注意给予黄体支持，防止黄体不足。治疗治疗6 6个治疗周期的累积妊娠率可高达个治疗周期的累积妊娠率可高达898
8、9 低促性腺素性性腺功能低落患者低促性腺素性性腺功能低落患者多胎妊娠率相对较高，多胎妊娠率相对较高， 报道可高达报道可高达3030，重度卵巢过度刺激综合征重度卵巢过度刺激综合征( OHSs)( OHSs)的发生率约为的发生率约为4 4流产率高于自然妊娠，流产率高于自然妊娠， 为为1010一一2828， 低低促性腺素性性腺功能低落患者促性腺素性性腺功能低落患者是指是指4040岁以前卵泡已经耗竭，岁以前卵泡已经耗竭，FSHFSH升高升高不能用促排卵治疗不能用促排卵治疗 。如果患者要求生育，则必须如果患者要求生育，则必须“借卵借卵”，即，即“接受赠卵接受赠卵” 卫生部卫生部20022002年颁布的年
9、颁布的人类辅助生殖技术规范人类辅助生殖技术规范和和人类人类辅助生殖技术管理办法辅助生殖技术管理办法中，已对捐赠卵子的来源和接受中，已对捐赠卵子的来源和接受捐赠患者的条件，都做了明文规定。捐赠患者的条件，都做了明文规定。卵巢早衰卵巢早衰POFPOF 高促性腺激素性高促性腺激素性性腺功能低下（性腺功能低下（WHOlllWHOlll型）型）是妇科内分泌临床中最常见的疾病是妇科内分泌临床中最常见的疾病占生育期妇女的占生育期妇女的5-10%5-10%，无排卵不孕患者，无排卵不孕患者30-60%30-60%济南烟台市育龄妇女患病率分别为济南烟台市育龄妇女患病率分别为6.46%6.46%和和7.2%7.2%
10、济南市汉族济南市汉族PCOSPCOS患者主要分布在患者主要分布在3535岁一下群体岁一下群体我国尚缺乏全国性、大样本、多中心研究我国尚缺乏全国性、大样本、多中心研究多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征PCOSPCOS（WHOllWHOll型）型）多囊卵巢是病吗？多囊卵巢是病吗？ PCOPCOPCOsPCOsPCOSPCOS患者是特殊人群，除无排卵外，常存在糖、患者是特殊人群，除无排卵外，常存在糖、脂代谢紊乱，胰岛素抵抗，高雄激素血症和肥胖脂代谢紊乱，胰岛素抵抗，高雄激素血症和肥胖等。等。相当于促排卵治疗调整生活方式可能更为重要。相当于促排卵治疗调整生活方式可能更为重要。减轻原来体重的减轻原来体重的5
11、5或更多，就能改变月经，有利或更多，就能改变月经，有利于排卵；则可阻止于排卵；则可阻止PCOsPCOs向远期的代谢综合征发展向远期的代谢综合征发展多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征PCOS（WHOll型）型）1.1.促排卵治疗不是促排卵治疗不是PCOSPCOS的唯一治疗方法的唯一治疗方法2.2.应采用个体化的方案应采用个体化的方案3.3.促排卵需要用联合药物促排卵需要用联合药物4.4.CC/CC/来曲唑来曲唑5.5.HMG/FSHHMG/FSH多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征PCOS（WHOll型）型）CCCC被广泛用于治疗无排卵性不孕症，持别是被广泛用于治疗无排卵性不孕症，持别是PCOSPCOS的妇女
12、。的妇女。CCCC在多数情况下诱导单个卵泡发育，在多数情况下诱导单个卵泡发育，OHSSOHSS发生率发生率低，多胎妊娠率低。低，多胎妊娠率低。价廉，安全，有效，价廉，安全，有效， 仍是应用最广泛的促排卵药仍是应用最广泛的促排卵药物之一。物之一。克罗米酚促排卵克罗米酚促排卵克罗米酚通过阻断克罗米酚通过阻断E2的负反馈效应，刺激垂体的负反馈效应，刺激垂体促性腺激素的分泌，从而引起卵泡优势化和雌激促性腺激素的分泌，从而引起卵泡优势化和雌激素的产生，引发月经中期素的产生，引发月经中期LH峰。因此，用峰。因此，用CC治治疗可以不必用疗可以不必用HCG诱发排卵，除非有大卵泡发诱发排卵，除非有大卵泡发育但是
13、不破裂育但是不破裂 (Agarwal and Buyalos, 1995)。抗雌作用抗雌作用-具有与雌二醇相似的结构，可以竞具有与雌二醇相似的结构，可以竞争占领雌激素受体争占领雌激素受体克罗米酚促排卵克罗米酚促排卵CCCC从自然月经周期或者孕激素撤退月经周期的第从自然月经周期或者孕激素撤退月经周期的第2, 3, 4 2, 3, 4 或或 5 5 天开始用天开始用5 5天，有研究报道从哪一天天，有研究报道从哪一天开始用没有差别开始用没有差别 (Wu and Winkel, 1989)(Wu and Winkel, 1989)。推荐起始剂量为推荐起始剂量为50 mg/d50 mg/d，约，约505
14、0 是用这个剂量是用这个剂量获得妊娠的获得妊娠的 (Gysler (Gysler et al.et al., 1982), 1982)。如果未有正常。如果未有正常排卵，可在下个周期增加剂量至排卵，可在下个周期增加剂量至100mg/d100mg/d，最大，最大可到可到150mg/d150mg/d。克罗米酚促排卵克罗米酚促排卵10-15%10-15%在停药后在停药后11-1511-15天排卵天排卵80%80%排卵发生在停药后排卵发生在停药后5-105-10天天克罗米酚诱发排卵率为克罗米酚诱发排卵率为7090%7090%，虽然妊娠率较低，虽然妊娠率较低 3040% (Messinis,2002)30
15、40% (Messinis,2002)，但在适宜的患者（没，但在适宜的患者（没有其他因素）中经过有其他因素）中经过6 6个周期妊娠率会高达个周期妊娠率会高达 60% 60% （Messinis and Milingos, 1997) Messinis and Milingos, 1997) ，1010个周期后个周期后会达会达97% (Hammond 97% (Hammond et al.et al.,1983),1983)。如排除其他不孕因素，如排除其他不孕因素，6 6月未妊娠。提示预后不良月未妊娠。提示预后不良克罗米酚促排卵克罗米酚促排卵CCCC抵抗抵抗6 6周期无排卵周期无排卵用量用量15
16、0mg*5150mg*5天无排卵天无排卵CCCC失败失败有排卵未妊娠有排卵未妊娠时间时间6 6个月（排除其他不孕原因）个月（排除其他不孕原因）克罗米酚促排卵克罗米酚促排卵延长用药天数及联合用药延长用药天数及联合用药治疗高胰岛素血症应用地塞米松遏制高雄激素血治疗高胰岛素血症应用地塞米松遏制高雄激素血症症应用应用GnRHaGnRHa抑制内源性高抑制内源性高LHLH血症血症促性腺激素的应用促性腺激素的应用卵巢激光打孔代替楔切卵巢激光打孔代替楔切许多对策可用于许多对策可用于CCCC抵抗抵抗 在中枢在中枢-LE-LE通过抑制芳香酶的活性，阻碍雄激素通过抑制芳香酶的活性，阻碍雄激素向雌激素的转化，降低机体内雌激素水平，从而向雌激素的转化，降低机体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑和解除雌激素对下丘脑和( (或或) )垂体的负反馈作用，垂体的负反馈作用，促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育和排卵促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育和排卵外周外周-卵巢内雄激素暂时性的增多卵巢内雄激素暂时性的增多, , 从而增加卵从而增加卵巢内卵泡对巢内卵泡对FSH FSH 的敏感性。的敏感性。第三代制剂，第三代制剂，l
