脂肪酸转运蛋白家族脂肪酸转运蛋白家族(jiz)FATPs综述综述第一页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述2主要主要(zhyo)内容内容p脂肪酸与脂肪酸转运(zhun yn)体系pFATPs家族概述pFATPs家族成员介绍pFATP1-6p总结第二页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述3一、脂肪酸与脂肪酸转运一、脂肪酸与脂肪酸转运(zhun yn)体系体系1.脂肪酸（尤其长链脂肪酸，脂肪酸（尤其长链脂肪酸，LCFA）生理作用与转运）生理作用与转运1：u细胞代谢重要能量来源u合成细胞质膜u多种信号分子（如前列腺素）前体u直接或间接调节如离子通道的激活、酶的功能、脂质代谢和细胞分化的基因表达等细胞活动虽然在部分组织或细胞中，LCFA可以(ky)通过膜受体传递信号，但通常情况下它们需要穿过细胞质膜才能发挥生理功能2第三页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述2.脂肪酸转运方式：脂肪酸转运方式：u简单扩散（基于细胞膜和脂肪酸都是亲脂性）3u蛋白介导的竞争性的脂肪酸转运体系(tx)（由于长链脂肪酸的摄取过程呈现出迅速、饱和、底物特异性以及受激素调节等特点）43.已被证实的脂肪酸转运蛋白已被证实的脂肪酸转运蛋白脂肪酸移位酶（fatty acid translocase， FAT）5脂肪酸 结合蛋白 （plasma membrane fatty acid bindingprotein， FABP）6脂肪酸转运蛋白（fatty acid transport protein， FATP）74一、脂肪酸与脂肪酸转运一、脂肪酸与脂肪酸转运(zhun yn)体系体系图图1 脂肪酸转运(zhun yn)示意图第四页，共四十二页。
脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述5二、二、FATPs家族家族(jiz)概述概述1.亦被称为亦被称为SLC27家族（家族（ solute carrier family 27）u1个家族成员是从鼠脂肪细胞的cDNA 文库中克隆得到的， 通过在脂肪细胞中的基因过表达发现其可以(ky)促进细胞对长链脂肪酸的吸收， 被命名为脂肪酸转运蛋白1（FATP1）8u目前有6个成员（FATP 1-6 / SLC27A 1-6）u分子量63-80 kDa2.FATPs拓扑异构结构拓扑异构结构9图图2 FATPs拓扑异构酶结构第五页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述6图图3 FPTP1蛋白结构二、二、FATPs家族家族(jiz)概述概述2.FATPs拓扑异构结构拓扑异构结构(jigu)9uN端在细胞膜外，C端在细胞质内u所有家族有一段311个氨基酸的高度保守序列uC端有一个AMP结合区，可能与LCFA结合和吸收有关10uFATP4还有一个内质网（ER）定位信号区域，负责FATP4转移至内质网10第六页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述7二、二、FATPs家族家族(jiz)概述概述3.FATPs物种和组织分布物种和组织分布u许多动物甚至无脊椎生物（如酿酒酵母、黑腹果蝇、秀丽隐杆线虫）有分布u植物中还没有 FATPs 或同源基因的报道u哺乳动物中， 该家族成员之间的进化差异很明显且有组织特异性FATP1 ：脂肪组织、心脏(xnzng)等FATP2 ：肝脏、肾脏皮质层等FATP3：多种组织，肺中的表达量较高FATP4 ：主要在小肠（肠中唯一发现的FATPs）、脑第七页，共四十二页。
脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述8二、二、FATPs家族家族(jiz)概述概述图图4 FPTPs 组织分布FATPs家族组织分布(fnb)FATP5 ：主要在肝脏FATP6 ：主要在心脏第八页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述9二、二、FATPs家族家族(jiz)概述概述4.FATPs亚细胞定位亚细胞定位u在细胞质膜和胞内都有分布FATP1 ：主要存在于浆膜上，小部分存在于细胞质内的囊 泡上4FATP2 、5：内质网11FATP4 ：肠绒毛细胞的胞膜u但是FATPs的定位不是静止的FATP1在胰岛素调控可以从细胞质迁移至细胞质膜12 FATPs的多重亚细胞定位表明了它们在的多重亚细胞定位表明了它们在脂肪酸吸收脂肪酸吸收(xshu)和和活化活化中的双重作用中的双重作用第九页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述10二、二、FATPs家族家族(jiz)概述概述5.FATPs的作用的作用对对FATPs的作用仍存在争议：的作用仍存在争议：u（1）LCFA的直接转运蛋白在鼠脂肪细胞中过量表达FATP1增加LCFA吸收8，但此作用需要FATP1形成同型二聚体13FATP2、FATP5增加肝细胞LCFA吸收14、15其他FATPs的增加LCFA吸收是否需要形成二聚体未知u（2）活化LCFA的酶活性（类似ACS酶活性）FATP1缺失突变或FATP1中于ACS活性高度保守的序列突变使ACS酶活性和LCFA吸收下降16、17u（3）同时(tngsh)具有独立的转运载体和ACS酶活性或与ACSL-1形成复合体18或具有内在的ACS酶活性19第十页，共四十二页。
脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述11二、二、FATPs家族家族(jiz)概述概述图5说明(shumng)20： FATP2/5（红色圈）位于微绒毛（Mv）腔（D）中，调控LCFA的吸收和活化（黄色箭头），细胞质（Cy）脂肪酸合成TG并储存在脂肪小滴（L）中，然后粒体（M）中进行氧化，或者在内质网（ER）中进行脂蛋白（LP）合成和分泌（橙色箭头）对于支链或超长链脂肪酸，会通过过氧化物酶体（Per）进行，同时可能涉及到FATP2 FATP2/5也涉及胆酸的合成（蓝色箭头），从ER开始，Cy通过M、Per，最后分泌到胆小管（BC）胆汁的肝肠循环需要FATP5的BACS活性重新活化FATP2在胆囊、胆管细胞中都有表达图图5 肝中FPTP2、FATP5的多重作用(zuyng)第十一页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述12三、三、FATPs家族成员家族成员(chngyun)介绍介绍pFATP1pFATP2pFATP3pFATP4pFATP5pFATP6第十二页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述13三、三、FATPs家族家族(jiz)成员介绍成员介绍1.FATP1u主要分布在肌肉、心脏(xnzng)、白色脂肪组织（WAT）、褐色脂肪组织（BAT)，脑、肝、肺、肾、角质形成细胞中也有分布8、12、21u最先发现的FATPs，在成纤维细胞3T3-L1中过表达能增加LCFA吸收，在脂肪细胞成熟分化过程中表达量增加8基因、激素、环境因素等对基因、激素、环境因素等对FATP1的调控的调控u胰岛素的体外调控u增加白色脂肪组织的FATP1转录水平22但不改变蛋白水平，诱导其从细胞内部向细胞质膜的迁移23，从而增加LCFA吸收第十三页，共四十二页。
脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述14三、三、FATPs家族成员家族成员(chngyun)介绍介绍基因、激素、环境因素等对基因、激素、环境因素等对FATP1的调控的调控uTNF-的调控u下调FATP1表达和LCFA吸收u基因敲除对LCFA吸收的作用u降低胰岛素诱导的LCFA吸收u冷、3-AR（肾上腺素能受体）u冷、去甲(q ji)肾上腺素能增加BAT中FATP1的表达25uPPARs、TR4uFATP1启动子中含有PPAR和TR4调控区，能被PPAR和TR4正调控，从而调节LCFA吸收和脂肪沉积25、26第十四页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述15三、三、FATPs家族成员家族成员(chngyun)介绍介绍FATP1的功能的功能（1）对脂肪组织）对脂肪组织uSlc27a1敲除小鼠肌肉和脂肪组织对于胰岛素诱导的LCFA吸收不敏感，但血清(xuqng)中游离脂肪酸浓度上升，表明能重新分配日粮中的脂肪，使其从肌肉和脂肪组织流向肝脏分解，避免日粮引起的肥胖和胰岛素抵抗20u胰岛素通过FATP1调控LCFA吸收u调控非寒颤产热，增加冷刺激时的LCFA吸收和代谢，维持体温20第十五页，共四十二页。
脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述16三、三、FATPs家族成员家族成员(chngyun)介绍介绍（2）对肝细胞）对肝细胞u最主要的脂肪酸转运蛋白之一u小鼠心肌细胞中过量(guling)表达会引起心肌病，如脂毒性心肌病和心肌梗塞27、28u血脑屏障微脉管内皮细胞中的主要FATPs，可能成为潜在的代谢性心肌病的治疗靶点29第十六页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述17三、三、FATPs家族成员家族成员(chngyun)介绍介绍2.FATP2u主要分布在肝、肾，胎盘滋养层细胞也有发现30u具有多重亚细胞定位，如过氧化物酶体、内质网、微粒体等15、30u同时具有FATP和ACS活性有关，在肝细胞过量表达FATP2能增加ACS活性，通过吸收活化的脂肪酸和形成胞内脂肪酸浓度梯度促进脂肪酸的吸收15、30u人体中有两种亚型31：FATP2a：调节(tioji)脂肪酸吸收，ACS活性（尤其对VLCFA）FATP2b：调节脂肪酸吸收第十七页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述18三、三、FATPs家族家族(jiz)成员介绍成员介绍FATP2的功能的功能（1）对肝细胞脂代谢作用）对肝细胞脂代谢作用u脂肪酸转运(zhun yn)蛋白之一u过氧化物酶体VLACS：FATP2缺失小鼠肝过氧化物酶体和微粒体的ACS活性下降，但FATP2不是唯一的VLACS15uSlc27a2敲除小鼠的VLCFA降解减少，但胞内VLCFA水平没有改变32；FATP2缺失小鼠能够改善已形成的由日粮引起的脂肪肝和提高胰岛素敏感性15u调控FATP2有可能成为新的NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）治疗途径第十八页，共四十二页。
脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述19三、三、FATPs家族家族(jiz)成员介绍成员介绍FATP2的功能的功能（2）对胆酸循环的作用）对胆酸循环的作用33u在过氧化物酶体中过量表达能促进胆酸前体THCA形成THCA-CoA，呈现THCA-CoA活性u但不能直接活化胆酸，表明可能涉及(shj)胆酸的重新利用（3）对胎儿发育的作用）对胎儿发育的作用34u在胎盘内有表达，但Slc27a2敲除小鼠胎盘和胎儿的重量、形态学和甘油三酯含量无变化u由于其他FATPs的大量存在，FATP2可能对于胎盘、胎儿发育是非必需的第十九页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述20三、三、FATPs家族成员家族成员(chngyun)介绍介绍3.FATP3u在鼠的肺、肾上腺、卵巢和胎儿脑含量较高，但新生和成年的脑中含量较少21，在鼠和人的表皮角质形成细胞也有分布35u但对FATP3是否是脂肪酸转运载体(zit)和其亚细胞定位存争议：是否脂肪酸载体：如FATP3只能很微弱的促进LCFA吸收36；在FATP3缺失的细胞中ACS活性下降，但LCFA吸收没有变化35 ；亚细胞定位：有研究在细胞质膜中没检测到FATP3 35由于没有建立起Slc27a3的动物模型，FATP3的精确功能没有得到证实第二十页，共四十二页。
脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述21三、三、FATPs家族家族(jiz)成员介绍成员介绍FATP3的功能的功能（1）FATP3的调控的调控37u在内皮细胞中可被血管内皮生长因子B（VEGF-B）上调表达，在VEGF-B或者VEGFR1酪氨酸激酶缺失的小鼠心细胞中Slc27a3表达显著下降u被VEGFR1和NRP1的抗体所抑制u表明FATP3由VEGF-B通过VEGFR1和NRP1信号途径调控（2）在心和肌肉细胞脂代谢中的作用）在心和肌肉细胞脂代谢中的作用38u在心和肌肉中LCFA通过FATP3进入(jnr)细胞u但在肺中，循环系统中的LCFA可以通过带微孔的内皮直接进入实质细胞第二十一页，共四十二页脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述22三、三、FATPs家族成员家族成员(chngyun)介绍介绍4.FATP4u主要在肠上皮细胞顶端膜表达，在脑、肾。