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1、2013ASCO：TKI耐药后的治疗策略进展王秀问王秀问山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院内容lTKI获得性耐药的定义和临床进展模式lTKI获得性耐药的机制lTKI耐药后的治疗策略局部治疗/TKI治疗/化疗新的靶向药物治疗TKI获得性耐药的临床定义lEGFR-TKI耐药应满足以下条件：1.既往接受 EGFR TKI单药的治疗2.存在EGFR敏感突变 或EGFR-TKI治疗客观获益3.疾病进展 (RECIST标准)JackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PR晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理Y
2、angJJ,etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.分组因素研究人群研究患者120例常规患者107例III/IV期NSCLC患者(N=227)l疾病控制时间 - 疾病控制持续时间l肿瘤负荷演变 - 靶病灶VDI (负荷倍增时间) - 非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分l临床症状6项 - 0分：无症状 - 1分：症状稳定 - 2分：任一症状恶化或新发三种临床失败模式YangJJ,etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.爆发进展缓慢进展局部进展疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症
3、状评分达到2疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到157.3% (130/227)24.2% (55/227)18.5% (42/227)不同失败模式的生存分析YangJJ,etal.LungCancer.2013;79(1):33-39.N中位 (月)P爆发 1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位P爆发 13017.1缓慢 4239.40001局部 5523.101020304050020406080100020406080100020406080100时间 (月)时间 (月)无进展生存率 总生存率
4、总生存率 (%) 无进展生存率 (%) 8078：EGFR突变的晚期NSCLCEGFR-TKI治疗期间RECISTPD的进展模式l回顾性评估以下指标：EGFR TKI初始疗效进展部位进展特点 (单发或多发病变)RECIST PD时患者状态进展后生存 (PPS)l基线特征：96例 (92%)患者为主要的EGFR突变 (外显子19缺失和L858R)49例 (47%)接受EGFR TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC (N=160)EGFR TKI 治疗 (吉非替尼/厄洛替尼)104例经影像学检查发现RECIST PD*厄洛替尼或吉非替尼EGFR TKI初始疗效N=104ORR69%中位PFS
5、(月)8.2YoshidaT,etal.2013ASCOAbstract8078.进展部位N=104(%)孤立性CNS16孤立性骨骼7孤立性肺部12全身65进展病变数(%)孤立性进展23多发进展77RECIST PD时患者状态(%)无症状58有症状42中位PPS(月)10.68078：EGFR突变的晚期NSCLCEGFR-TKI治疗期间RECISTPD的进展模式RECIST PD后治疗情况N, (%)继续EGFR TKI40 (38%)转为细胞毒药物25 (24%)最佳支持治疗39 (38%)l10例(10%) 接受针对孤立性进展部位的局部放疗(脑 6; 骨 3;肺部 1)，其中8例继续EGF
6、R-TKIl多因素分析发现，RECISTPD时无症状或孤立性进展病变与PPS较长相关无症状：HR 0.34, 95% CI 0.19-0.58, P24周；可获得TKI治疗前后活检数据l化疗：TKI治疗前一/二/三线化疗：38%/10%/3%；TKI治疗后一/二/三/五线治疗：13%/11%/3%/2%后TKI外显子1921T790M+19T790M+212018+20SCLC+19KRAS无恶性细胞无突变不可能总1913017010102203621050300000008前NOS00120000000318+2000000100000118+21000000010001T790M+2100
7、0100000001无突变000000001113不可能001000000001未进行304100000109总165237111134163KuiperJL,etal.2013ASCOAbstract8065.8065：TKI耐药患者再次活检的回顾性分析lTKI治疗的中位PFS：12.3个月，ORR：61.9%l47.6%的患者出现T790M突变l1例起初为外显子19外显子缺失，但转化为SCLCl1例TKI治疗前为外显子18+外显子21突变，治疗后变为KRAS突变结论：T790M突变率与既往报告结果一致转为SCLC的患者比例低于既往报告2例患者TKI治疗后不再为初始突变TKI耐药患者再次活检
8、提供了关于肿瘤动态特征的重要信息，对于特定患者的管理具有意义KuiperJL,etal.2013ASCOAbstract8065.11010：EGFR-TKI获得性耐药的综合基因组分析从11例EGFR突变NSCLC患者中获取厄洛替尼敏感性和耐药性肿瘤的FFPE活检标本从所有肿瘤和相应正常组织标本中提取DNA，进行全外显子组测序从所有肿瘤标本中提取RNA，进行全转录组测序已知耐药驱动基因包括MET和AXLNSCLC中再突变包括ALK, STK11已确定的胚胎干细胞标签的组成成分包括Nanog, Oct4, Sox2, c-Myc靶点神经元谱系特异性调节因子包括NTRK3, NRCAM, ALK,
9、 LRP4上调基因天然免疫和获得性免疫的组成成分包括HLA-A, -B, DQ, CD40调控生存信号转导通路的磷酸酶包括PTEN, PTPRD促凋亡成分包括BNIP3L, IKIP下调基因WeissmanJS,etal.2013ASCOAbstract11010.11010：EGFR-TKI获得性耐药的综合基因组分析本研究：l证实了全基因组分析在NSCLC患者靶向治疗的临床管理中具可行性和实用性l发现了厄洛替尼获得性耐药的NSCLC患者中已知和新的分子生物标志物l揭示了在NSCLC患者中调控干细胞和神经元表型以及免疫逃逸的基因活动在厄洛替尼获得性耐药中具重要作用，而这一作用以往却被忽略了l使
10、我们深入了解了NSCLC逃逸EGFR基因抑制的分子发病机制l研究者正在NSCLC患者中另外开展一项前瞻性观察研究WeissmanJS,etal.2013ASCOAbstract11010.8047：EGFR获得性耐药的EGFR突变肺腺癌中HER2扩增发生率l获得性耐药性产生时，31例患者保持初始EGFR突变16例产生了EGFR T790M耐药突变，其中5例明显EGFR扩增4例产生了MET扩增3例被诊断为SCLC4例(13%)HER2扩增，顺铂+培美曲塞治疗后肿瘤迅速缩小，mOS5个月，皆为EGFRT790M阴性肺腺癌患者 (N=41)EGFR外显子19或21突变男20；中位年龄55岁TKI一线
11、治疗ORR: 75%mTTP: 12个月组织活检复查组织学样本以确认诊断FISH：EGFR，MET和HER2扩增DNA测序检测EGFR突变进展结论：对于EGFR-TKI获得性耐药患者，HER2扩增定义了一个预后更差，进展快速的临床亚组目前的数据显示阿法替尼联合西妥昔单抗治疗HER2扩增的获得性耐药的患者有效令人瞩目AltavillaG,etal.2013ASCOAbstract8047.11113：cMET/ErbB3激活和过表达在EGFR-TKI耐药过程中的作用NSCLC (N=44)EGFR-TKI治疗收集细针穿刺或胸腔积液样本评估EGFR和其他受体酪氨酸激酶 (RTKs，例如ErbB2,
12、 ErbB3, cMET, IGF1R, ALK等)，和下游AKT和MAPK通路蛋白的表达和激活研究目的：1) 根据RTK和通路蛋白的表达/激活比较ORR2) 评价EGFR-TKI治疗期间RTK和通路蛋白的调节3) 在接受EGFR-TKI治疗的患者中，评估EGFR基因突变的激活和RTK激活的相关性RTK=络氨酸激酶E/M-指数E/M-指数 (n)/E/M-指数 (n)mPFS (月)P值10010/1912.2/50.0548011/1812.2/50.0266014/1511.2/1.10.00014019/109.8/1.10.0012025/46.1/0.10.018AhnMJ,etal
13、.2013ASCOAbstract11113.11113：cMET/ErbB3激活和过表达在EGFR-TKI耐药过程中的作用l大部分患者EGFR过表达，未过表达患者可测定显著水平cMET和ErbB3变化l无论EGFR突变状态如何，EGFR/Cmet（E/M-指数）相对高的患者PFS更好l随着cMET参与的程度越高（或E/M越低），NSCLC的临床结果越差lPFS越短(8个月)的患者结论：cMET和ErbB3在NSCLC患者对EGFR抑制剂产生耐药过程中具有重要作用E/M指数及其活化可作为选择EGFR抑制剂和cMET抑制剂的预测标志物，但还需要前瞻性临床研究的验证AhnMJ,etal.2013A
14、SCOAbstract11113.内容lTKI获得性耐药的定义和临床进展模式lTKI获得性耐药的机制lTKI耐药后的治疗策略局部治疗/TKI治疗/化疗新的靶向药物治疗新药化疗持续EGFRTKI+化疗获得性耐药的治疗策略局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNatureGenetics2012.EGFR突变型 NSCLC耐药EGFR
15、TKI- T790M - MET扩增- HGF过表达- 其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验l184颅外PD患者 (7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PDl自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月局部治疗方法N=18肺15 射频消融 (RFA)2 放疗2 肺叶切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴结放疗 (纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012
16、243648204060801002040608010012243648600时间 (月)时间 (月)无进展生存率总生存率PFS (%)OS (%)YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.局部治疗联合TKI治疗l研究结果38例ALK+患者，28例 (74%)进展中位PFS1 = 9.0个月27例EGFR突变患者，23例 (85%)进展中位PFS1 = 13.8个月所有患者中位PFS1 = 10.3个月51例进展患者中，25例适合局部治疗并继续原靶向治疗PFS1: 9.8mPFS1 + PFS2: 9.8m+6.2m0255075100061218243036时间 (月)PFS (%)首先进展部位NPFS1 (95% CI)PFS2 (95% CI)CNS和/或eCNS259.8个月8.8 13.86.2个月3.7 8.0WeickhardtAJ,etal.JThoracOncol2012;7(12):1807-1814.来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动患者 (EGFR突变或ALK阳性)；所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼PFS 1定义为进展4个部位，所有侵
