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1、第十一章第十一章 免疫耐受免疫耐受immunological tolerance目的要求目的要求掌握：免疫耐受的概念及其一般特性；掌握：免疫耐受的概念及其一般特性；影影响免疫耐受形成的因素响免疫耐受形成的因素; ;熟悉：免疫耐受形成机制；熟悉：免疫耐受形成机制；了解：免疫耐受与临床医学的关系。了解：免疫耐受与临床医学的关系。基本概念基本概念免疫耐受：是指一定条件下，机体免疫系免疫耐受：是指一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对抗原的统接触某种抗原后所产生的对抗原的特异特异性性无应答状态，也称负免疫应答。无应答状态，也称负免疫应答。体液免疫体液免疫体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫细胞免
2、疫细胞免疫免疫耐受免疫耐受免疫耐受免疫耐受免疫应答免疫应答免疫应答免疫应答无应答无应答无应答无应答免疫原免疫原免疫原免疫原耐受原耐受原耐受原耐受原正免疫应答正免疫应答正免疫应答正免疫应答负免疫应答负免疫应答负免疫应答负免疫应答基本概念基本概念免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式免疫耐受不同于免疫缺陷和免疫抑制免疫耐受不同于免疫缺陷和免疫抑制免疫无应答免疫无应答免疫无应答免疫无应答非特异性非特异性非特异性非特异性免疫缺陷免疫缺陷免疫缺陷免疫缺陷免疫耐受免疫耐受免疫耐受免疫耐受特异性特异性特异性特异性免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制特点：1、免疫耐受具有免疫特异性具有免
3、疫特异性：即只对特定抗原不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进行良好的应答。 2、一般情况下，免疫耐受不影响适应性免不影响适应性免疫应答的整体功能疫应答的整体功能。不同于免疫缺陷和免疫抑制， 3、免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的是免疫系统的重要功能组成重要功能组成。免疫耐受与免疫免疫耐受与免疫缺陷缺陷的区别的区别免疫耐受免疫耐受免疫耐受免疫耐受 免疫缺陷免疫缺陷免疫缺陷免疫缺陷直接原因直接原因直接原因直接原因特异性免疫细胞被特异性免疫细胞被特异性免疫细胞被特异性免疫细胞被免疫细胞发育缺免疫细胞发育缺免疫细胞发育缺免疫细胞发育缺 排除或不能被活化排除或不能被活化排除或不能被活化排除或不能被活化损或
4、增殖分化障碍损或增殖分化障碍损或增殖分化障碍损或增殖分化障碍 诱生机制诱生机制诱生机制诱生机制自身抗原自身抗原自身抗原自身抗原天然耐受天然耐受天然耐受天然耐受 外来抗原外来抗原外来抗原外来抗原获得性耐受获得性耐受获得性耐受获得性耐受特异性特异性特异性特异性针对特异抗原针对特异抗原针对特异抗原针对特异抗原无无无无先天免疫缺损，先天免疫缺损，先天免疫缺损，先天免疫缺损，X X射射射射线、免疫抑制药物，线、免疫抑制药物，线、免疫抑制药物，线、免疫抑制药物，抗淋巴细胞抗体等抗淋巴细胞抗体等抗淋巴细胞抗体等抗淋巴细胞抗体等第一节第一节免疫耐受的发现和诱导免疫耐受的发现和诱导一、天然免疫耐受现象的发现一、
5、天然免疫耐受现象的发现OwenOwen于于19451945年首先报道年首先报道了在胚胎期接触同种了在胚胎期接触同种异型异型AgAg所致的免疫耐所致的免疫耐受现象受现象血型嵌合体血型嵌合体血型嵌合体血型嵌合体异卵双生的牛异卵双生的牛免疫耐受免疫耐受有特异性有特异性 血型嵌合体小牛体内同时存在两种不同血型嵌合体小牛体内同时存在两种不同血型抗原的红细胞，还能接受对方的皮肤移血型抗原的红细胞，还能接受对方的皮肤移植物，但不能接受其他无关小牛的皮肤移植植物，但不能接受其他无关小牛的皮肤移植胚胎期胚胎期胚胎期胚胎期自身或外来的抗原刺激自身或外来的抗原刺激自身或外来的抗原刺激自身或外来的抗原刺激不成熟的不成
6、熟的不成熟的不成熟的T T、B B细胞细胞细胞细胞形成免疫耐受形成免疫耐受形成免疫耐受形成免疫耐受出生后出生后出生后出生后对相同抗原不引起应答对相同抗原不引起应答对相同抗原不引起应答对相同抗原不引起应答一、天然免疫耐受现象的发现一、天然免疫耐受现象的发现二、人工诱导的免疫耐受二、人工诱导的免疫耐受MedawarMedawar于于19531953年建立年建立了实验性免疫耐受模了实验性免疫耐受模型，证实了型，证实了OwenOwen的设的设想。想。MedawarMedawar的实验证实：的实验证实： 当体内免疫细胞处于早当体内免疫细胞处于早期发育阶段，人工可诱导其期发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的
7、耐受对非己抗原的耐受. .二、人工诱导的免疫耐受二、人工诱导的免疫耐受在新生期人工诱导的免疫耐受在新生期人工诱导的免疫耐受在新生期人工诱导的免疫耐受在新生期人工诱导的免疫耐受1957年年Burnet的克隆丢失学说的克隆丢失学说（clonal deletion theory）胚胚胎胎期期免免疫疫系系统统接接触触特特定定抗抗原原后后，针针对对该该抗抗原原的的特特异异性性细细胞胞克克隆隆即即被被清清除除或或被被“禁禁闭闭”，机机体体将将该该抗抗原原视视为为自自身身成成份份，出出生生后后将不对此抗原产生应答。将不对此抗原产生应答。特点：特点：1 1、免疫耐受具有、免疫耐受具有特异性特异性2 2、免疫耐
8、受具有可诱导性、免疫耐受具有可诱导性 3 3、免疫耐受具有转移性、免疫耐受具有转移性4 4、免疫耐受不可遗传、免疫耐受不可遗传第二节第二节 影响免疫耐受形影响免疫耐受形成的因素成的因素一、抗原因素与免疫耐受一、抗原因素与免疫耐受抗原的性状抗原的性状蛋白单体蛋白单体蛋白单体蛋白单体不能被不能被不能被不能被APCAPCAPCAPC细胞提呈细胞提呈细胞提呈细胞提呈T T T T细胞不被活化细胞不被活化细胞不被活化细胞不被活化B B B B细胞不产生抗体细胞不产生抗体细胞不产生抗体细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反蛋白聚体，情况正好相反蛋白聚体，情况正好相反蛋白聚体，情况正好相反B B B B细胞产
9、生抗体细胞产生抗体细胞产生抗体细胞产生抗体耐受原：小分子；可溶性；非聚合状态耐受原：小分子；可溶性；非聚合状态免疫原：大分子；颗粒性；蛋白质聚合物免疫原：大分子；颗粒性；蛋白质聚合物抗原剂量抗原剂量抗原剂量抗原剂量 抗原剂量过低，抗原剂量过低，抗原剂量过低，抗原剂量过低，不足以激活不足以激活不足以激活不足以激活T T T T及及及及B B B B细胞细胞细胞细胞低带耐受低带耐受低带耐受低带耐受抗原剂量过高抗原剂量过高抗原剂量过高抗原剂量过高诱导诱导诱导诱导TsTsTsTs细胞活化细胞活化细胞活化细胞活化抑制免疫应答抑制免疫应答抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受高带耐受高带耐受抗原的剂量抗
10、原的剂量一、抗原因素与免疫耐受一、抗原因素与免疫耐受适宜的抗原量诱导应答，适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受不适宜的抗原量诱导耐受.应用不同剂量进行初次免疫后，以应用不同剂量进行初次免疫后，以1103人为单位的抗原进行二次免疫，人为单位的抗原进行二次免疫，显示低带及高带耐受显示低带及高带耐受低带与高带耐受主要特征比较低带与高带耐受主要特征比较 低带耐受低带耐受低带耐受低带耐受高带耐受高带耐受高带耐受高带耐受参与细胞参与细胞参与细胞参与细胞T T细胞细胞细胞细胞T T、B B细胞细胞细胞细胞产生速度产生速度产生速度产生速度快快快快慢慢慢慢持续时间持续时间持续时间持续时间长长长长短短短短
11、抗原抗原抗原抗原TDTDTDTD抗原抗原抗原抗原TDTDTDTD、TITITITI抗原抗原抗原抗原一、抗原因素与免疫耐受一、抗原因素与免疫耐受抗原免疫途径抗原免疫途径口服抗原易导致全身耐受口服抗原易导致全身耐受口服抗原易导致全身耐受口服抗原易导致全身耐受易致耐受顺序：口服易致耐受顺序：口服易致耐受顺序：口服易致耐受顺序：口服 静脉静脉静脉静脉 腹腔腹腔腹腔腹腔 肌肉及皮下注射肌肉及皮下注射肌肉及皮下注射肌肉及皮下注射辅以佐剂不易引起免疫耐受辅以佐剂不易引起免疫耐受辅以佐剂不易引起免疫耐受辅以佐剂不易引起免疫耐受低剂量抗原长期在体内易致耐受低剂量抗原长期在体内易致耐受低剂量抗原长期在体内易致耐受
12、低剂量抗原长期在体内易致耐受耐受分离耐受分离耐受分离耐受分离（split tolerancesplit tolerancesplit tolerancesplit tolerance）经经经经口口口口服服服服AgAgAgAg，胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道诱诱诱诱导导导导集集集集合合合合淋淋淋淋巴巴巴巴结结结结及及及及粘粘粘粘膜膜膜膜固固固固 有有有有 层层层层 B B B B细细细细 胞胞胞胞 产产产产 生生生生SIgASIgASIgASIgA，形形形形成成成成局局局局部部部部粘粘粘粘膜膜膜膜免免免免疫疫疫疫，但但但但却却却却致致致致全全全全身身身身免免免免疫耐受。疫耐受。疫耐受。疫耐受。 一、抗
13、原因素与免疫耐受一、抗原因素与免疫耐受一、抗原因素与免疫耐受一、抗原因素与免疫耐受抗原持续存在抗原持续存在耐受原持续存在是维持免疫耐受的重要条件耐受原持续存在是维持免疫耐受的重要条件耐受原持续存在是维持免疫耐受的重要条件耐受原持续存在是维持免疫耐受的重要条件维持免疫耐受的重要条件维持免疫耐受的重要条件;持续存在的耐受原使新生的免疫活性细胞不持续存在的耐受原使新生的免疫活性细胞不断产生耐受断产生耐受;耐受原消失，免疫耐受也将逐渐消退和终止。耐受原消失，免疫耐受也将逐渐消退和终止。抗原表位特点抗原表位特点抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱抗原不同部位的决定
14、基，其作用不同，可诱抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答导或抑制免疫应答导或抑制免疫应答导或抑制免疫应答例如：鸡卵溶菌酶例如：鸡卵溶菌酶（henegglysosome,HEL）。）。HEL的的N端表位诱导端表位诱导Ts活化；活化；C端表位诱导端表位诱导Th活化活化二、机体因素与免疫耐受二、机体因素与免疫耐受机体免疫系统的发育程度机体免疫系统的发育程度机体免疫系统的发育程度机体免疫系统的发育程度动物种属、遗传背景动物种属、遗传背景动物种属、遗传背景动物种属、遗传背景免疫抑制措施免疫抑制措施免疫抑制措施免疫抑制措施年龄（免疫系统成熟性）年龄（免疫系统成熟性）（胚胎期最易、新生期次
15、之、成年期最难）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）遗传（动物种系）遗传（动物种系）机体免疫抑制状态机体免疫抑制状态诱导免疫耐受形成的条件是：诱导免疫耐受形成的条件是：1、抗原因素、抗原因素抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位的特点等。的特点等。2、机体因素：免疫系统成熟性、动物种系、机体因素：免疫系统成熟性、动物种系 3、免疫抑制措施的应用、免疫抑制措施的应用第三节第三节 免疫耐受的细胞免疫耐受的细胞学基础和形成机制学基础和形成机制一、免疫耐受的细胞学基础一、免疫耐受的细胞学基础一、免疫耐受的细胞学基础一、免疫耐受的细胞学基础只要只要T T细
16、胞或细胞或B B细胞其中一方形成耐受，小鼠细胞其中一方形成耐受，小鼠便不能对相应耐受原产生抗体应答。便不能对相应耐受原产生抗体应答。免疫耐受与正常免疫应答一样具有特异性免疫耐受与正常免疫应答一样具有特异性。二、二、T、B细胞免疫耐受的特点细胞免疫耐受的特点T T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月至数年）耐受持续时间长（数月至数年）B B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B B细胞耐受持续时间短（数周）细胞耐受持续时间短（数周）T T细胞耐受与细胞耐受与B B细胞耐受的差异细胞耐受的差异T T细胞耐受细胞耐受 B B细胞耐受细胞耐受耐受原耐受原 TD-Ag TI-AgTD-Ag TI-Ag抗原剂量抗原剂量 小或大小或大 大大耐受形成的诱导耐受形成的诱导 较短（较短（2424小时）小时） 较长（较长（1-21-2周）周）耐受的持续耐受的持续 长（数月）长（数月） 短（数周）短（数周）耐受的形成耐受的形成 较易较易 较难较难第三节第三节 免疫耐受的细胞免疫耐受的细胞学基础和形成机制学基础和形成机制中枢耐受
