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1、生物制药工艺技术生物制药工艺技术导导 论论任务一任务一 认识生物制药行业认识生物制药行业（一）医药行业的特殊性药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等。例如，中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。药品为维持人体健康和维系生命提供基本保障，是特殊的商品。安全性、有效性、稳定性、均一性等特性患者使用药物所存在的潜在风险主要源自三个方面：药品质量事故（假药、劣药）、错误用药（超剂量中毒、用错药和不合理用药等）和药品不良反应等。一、制
2、药关乎生命健康的行业 郑筱萸（郑筱萸（19442007），复旦大学毕业。），复旦大学毕业。原中华人民共和国国家食品药品监督管理局局长。原中华人民共和国国家食品药品监督管理局局长。2007年年5月月29日，北京市第一中级人民法院对郑日，北京市第一中级人民法院对郑筱萸案作出一审判决，以受贿罪判处郑筱萸，筱萸案作出一审判决，以受贿罪判处郑筱萸，剥夺政治权利终身，没收个人全部财产；以玩忽剥夺政治权利终身，没收个人全部财产；以玩忽职守罪判处其有期徒刑职守罪判处其有期徒刑7年，两罪并罚，决定执行年，两罪并罚，决定执行死刑，剥夺政治权利终身，没收个人全部财产。死刑，剥夺政治权利终身，没收个人全部财产。 7月
3、月10日上午被执行死刑。日上午被执行死刑。? 直接或者透过妻子和儿直接或者透过妻子和儿子，受贿子，受贿649万多元人民币。万多元人民币。2001年到年到2003年，擅自降年，擅自降低审批药品标准，其后被低审批药品标准，其后被揭发部分药厂虚报药品资揭发部分药厂虚报药品资料，其中六种是假料，其中六种是假 药。药。曹文庄死缓；郝和平有期徒刑15年死刑死刑2006年年4月月24日起，中山大学日起，中山大学附属第三医院有患者使用附属第三医院有患者使用亮菌亮菌甲素注射液甲素注射液后出现急性肾衰竭后出现急性肾衰竭临床症状。临床症状。65名使用了该批号名使用了该批号亮菌甲素注射液的患者，亮菌甲素注射液的患者，
4、13名名死亡，另有死亡，另有2名受到严重伤害。名受到严重伤害。事件一事件一 “齐二药齐二药”假药事件假药事件（二）药品质量事故案例事件二事件二 “欣弗欣弗”劣药事件劣药事件2008年山西太行制药茵栀黄注射液1人死亡黑龙江完达山制药刺五加注射液3人死亡药品属性药品属性： 安全性安全性 有效性有效性 均一性均一性 稳定性稳定性 如何保证？如何保证？（三）制药行业在行动-医药行业该怎么办?监管机构方面法律法规方面企业方面人员方面人才培养方面1.监管机构方面对生产、流通、消费环节的食品安全和药品的安全性、有效性实施统一监督管理对生产、流通、消费环节的食品安全和药品的安全性、有效性实施统一监督管理201
5、3年国家药品监督管理机构的变迁2.法律法规方面监管部门制定并持续修订相关法律法规中华人民共和国药品管理法（年第二次修订）中华人民共和国药品管理法实施条例药品生产监督管理办法（年修订）药品生产质量管理规范（年修订）药品医疗器械飞行检查办法药品注册管理办法医疗机构制剂配制质量管理规范等。企业遵照现行的法律法规，质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品、发运与召回、自检方面的建设、管理等方面都必须达到相应的要求。切实落实企业主体责任.企业方面GMP 车车 间间Good Manufacturing Practice
6、 “良好作业规范良好作业规范”，或，或 “优良制造标准优良制造标准”符合药品生产质量管理规范符合药品生产质量管理规范4.人员方面理解的中心指导思想“任何药品质量的形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的”学习过相关的专业知识或经过专业培训，实际操作考核合格者必须满足职业道德要求，明确从业修养，提高医药质量，保证医药安全有效，实行人道主义，全心全意为人民健康服务形成良好的职业习惯，养成良好的意识专业能力方法能力阅读操作标准的能力动手实施能力创新能力自主学习新技术、新知识的能力分析问题、解决问题的能力团队工作能力与人沟通能力工作安全和保护能力社会能力质量部质量部:QA，QC生产部生产部科研部科研部
7、销售部销售部-医药代表医药代表行政部门文员行政部门文员5.人才培养方面-我们要学习什么？生物制药工艺技术、药物分离与纯化技术、仪器分析生物制药工艺技术、药物分离与纯化技术、仪器分析统计学基础、生物药物分析、免疫学、医药文献信息检索药品的研发、生产、经营和使用培养正确的价值观，培育面向医药产品管理、研发、生产、质量控制和经营等专业领域的专业技能人才。（一）生物药物概述生物药物是指利用生物体、生物组织、体液或其代谢产物（初级代谢产物和次级代谢产物），综合应用化学、生物化学、生物学、医学、药学、工程学等学科的原理与方法加工制成的一类用于疾病预防、治疗和诊断的物质。生物药品主要包括生化药品和生物制品二
8、、认识生物药物生物药物生化药品生物制品以生物或其组织作为起始材料起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物药物，如疫苗、免疫球蛋白、DNA重组产品等。以生物或其组织为原料，通过分离纯化而制得的生物药物批准文号为“国药准字国药准字H”开头批准文号为“国药准字国药准字S”开头中国药典中国药典第一部第一部收载内容为中药材及饮片中药材及饮片、植物油脂植物油脂和提取提取物物、成方制剂成方制剂和单味制剂单味制剂。项目：中文名称中文名称（汉语拼音名与拉丁名拉丁名）、来源、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、性味与归经、功能与主治、用法与用
9、量、注意、规格、贮藏、制剂等。中国药典第二部第二部收载内容为化学药品化学药品、抗生素抗生素、生化药品生化药品、放射性药品放射性药品以及药用辅料辅料等。项目：品名（包括中文名、汉语拼音名与英文名）、有机药物的结构式、分子式与分子量、来源或有机药物的化学名称、含量或效价规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、制剂等。中国药典第三部第三部（2005年起新增）收载内容为生物制品生物制品，包括疫苗、抗毒素和抗血清、血液制品、重组DNA制品、体内诊断制品和其它制品。项目：品名（中文名、英文名、汉语拼音）、定义、组成及用途、基本要求、制造、检定（原液、半成品、成品）、保存运输与
10、有效期、使用说明等。中国药典第四部第四部（二）生物药物分类1.氨基酸及其衍生物2.多肽与蛋白质类3.酶类与辅酶类4.核酸及其降解物和衍生物类5.糖类6.脂类7.维生素与辅酶8.多组分生物药物1.氨基酸类药物单氨基酸衍生物和复合氨基酸类2.肽与蛋白质类药物（1）药用活性多肽）药用活性多肽：消化道多肽、下丘脑多肽、脑多肽、激肽和其他肽类（2）药用蛋白）药用蛋白：猪或牛的纤维蛋白原、纤维蛋白、水蛭素等；属蛋白质类的激素有生长素、甲状旁腺素、催乳素；属植物来源的蛋白类药物有植物凝集素、天花粉蛋白3.酶类与辅酶类药物按功能分：助消化酶类、蛋白水解酶类、凝血酶及抗栓酶、抗肿瘤酶类和其他酶类酶类等；还包括部
11、分辅酶类辅酶类（辅酶Q10）等。另外，一部分辅酶也属于核核酸类酸类。【适应症】因肠道菌群紊乱引起的各种消化道症状及相关的急、慢性腹泻和消化不良等。4.核酸及其降解物和衍生物类药物RNA（包括iRNA免疫核糖核酸）、DNA（脱氧核糖核酸）、多聚胞苷酸、巯基聚胞苷酸、ATP、cAMP等。5.糖类药物包括肝素、硫酸软骨素A和C、硫酸角质素、透明质酸等。类肝素（酸性粘多糖）、壳聚多糖、灵芝多糖、黄芪多糖、人参多糖、海藻多糖、螺旋藻粘多糖等【通用名称】【通用名称】复方硫酸软骨素滴眼液【产品类属】：粘多糖类物质。【提取来源】：猪、牛、鸡、鲨鱼的软骨【应用途径】：主要应用于关节炎、滴眼液等。6.脂质类药物包
12、括多个不饱和脂肪酸（PUFA）、磷脂类、固醇类、胆酸类和卟啉类等。唯一治疗治疗：固醇性胆囊结石；胆汁郁积性肝病的药品人的胆汁酸中占大约4%。黑熊胆汁酸中含量高达39%。西方药厂多人工合成胆汁做成熊胆粉(1)用于做“明目清肝”的中药(2)用于提取熊去氧胆酸。中药协会归真堂归真堂的“生产车间”工作人员给黑熊肚子消毒顺着引流管流出的胆汁没有买卖就没有杀害没有买卖就没有杀害! ! 7.维生素与辅酶8.多组分的生物药物灭活疫苗灭活疫苗减毒活疫苗减毒活疫苗复方的生物药物复方的生物药物诊断试剂等诊断试剂等（三）生物药物特性药理学特性机体在一定的条件下，体内平衡受损害，某种成分的浓度或活性水平升高或降低疾病（
13、1）治疗的针对性强、疗效高（2）营养价值高、毒副作用小（3）免疫性副作用常有发生原料的生物学特性（1）天然来源的原料中药理学活性成分含量低，杂质多（2）来源广泛，多种多样（3）原料容易腐蚀变质生产制备过程的特殊性对光、热、酸碱、重金属、pH、溶氧、生产设备等敏感检测的特殊性：活性剂型要求的特殊性：针剂较多苍蝇对恶劣环境具有极强的适应能力和有效地防御机制，任何病菌在其体内存活不会超过七天。其万分之一浓度抗菌物质就可以杀死多种病菌（四）生物药物发展史生物药物发展经历三个阶段第一代生物药物是利用生物材料加工制成的含有某些天然活性物质与混合成分的粗制品。该类生物药物制造工艺简单，有效成分不明确，但能发
14、挥一定的疗效。第二代生物药物是根据生物化学和免疫学原理，应用近代生化分离技术从生物体制取的具有针对性治疗作用的特异生化成分或合第三代生物药物是应用现代生物工程技术生产的天然生物活性物质，以及通过设计制造的具有比天然物质更高活性的类似物或自然界不存在的全新活性成分，生产工艺复杂。如利用细胞融合技术生产的单抗成与半合成的产品。如胰岛素和尿激酶等。（五）生物药物实用概念1.新药新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。“双十”定律：研发一款新药约需要10亿美金、10年时间根据发明专利保护原则，从申请专利起20年的时间内其他企业不得仿制。2005-2016年我国类新药申报数量为855个，批准上市32个（化
15、学药21个，生物制品11个），上市批准率为3.7。2.孤儿药“孤儿药”直译为“治疗罕见病的药物”，曾被称为“商业价值有限的重大药物”据不完全统计，2020年以来共有9款中国企业产品获得10项FDA孤儿药认证，约相当于2019年全年的量。3.重磅炸弹药物五特征：五特征：（1）药品优效是）药品优效是“重磅炸弹重磅炸弹”药物产生的基础药物产生的基础（2）科技创新是）科技创新是“重磅炸弹重磅炸弹”药物研制的核心药物研制的核心（3）后续研究是）后续研究是“重磅炸弹重磅炸弹”药物成熟的重要保障药物成熟的重要保障（4）市场培育是）市场培育是“重磅炸弹重磅炸弹”药物发展的基本条件药物发展的基本条件（5）专利保
16、护是）专利保护是“重磅炸弹重磅炸弹”药物垄断的关键药物垄断的关键重磅炸弹药物：一个药品一年全球销售总额超过10亿美元4.专利保护专利是指受到专利法保护的发明创造。发明专利权的期限为20年，实用新型专利权和外观设计专利权的期限为10年，均自申请日起计算。Abbvie公司为阿达木单抗申请了247项专利，并获得了132项专利授权5.生物类似药生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。注意：不叫生物仿制药！为什么？2020年4月国家药品监督管理局综合司发布生物制品注册分类及申报资料要求（征求意见稿），分为：（）预防用生物制品预防用生物制品是指用于预防人类传染病或其他疾病的生物制品，如细菌性疫苗、病毒性疫苗等。按照产品成熟度的不同，（）治疗用生物制品治疗用生物制品是指用于人类疾病治疗的生物制品，如采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物；从人或者动物组织提取的单组分的内源性蛋。按照产品成熟程度，分为1类、2类、3类。（）体外诊断试剂按照生物制品管理的体外诊断试剂是包括用于血源筛查的体外诊断试剂
