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1、 第八章第八章 抗微生物药抗微生物药第八章第八章 抗微生物药抗微生物药 第二节第二节 抗生素抗生素 三、氨基糖苷类天然类:链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素和小诺霉素等；半合成的:阿米卡星、奈替米星等。氨基糖苷类抗生素的基本结构是氨基糖苷类抗生素的基本结构是氨基环醇环氨基环醇环与一个或与一个或多个多个氨基糖氨基糖通过通过糖苷键糖苷键与之结合，形成化学性质稳定与之结合，形成化学性质稳定的复合物。的复合物。三、氨基糖苷类概念：分类：u由氨基糖（单由氨基糖（单or双糖）与氨基醇形成的苷。双糖）与氨基醇形成的苷。u含氨基，含氨基，显弱碱性显弱碱性，临床常被制成结晶性硫酸盐或盐酸盐。，临床常
2、被制成结晶性硫酸盐或盐酸盐。u含多个羟基，为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，故含多个羟基，为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，故口服给药不易吸收，须注射给药口服给药不易吸收，须注射给药。由于结构上的共性，决定这类抗生素具有一些共同特点。由于结构上的共性，决定这类抗生素具有一些共同特点。三、氨基糖苷类【构效关系】u吸收：注射给药，30-90 min达到峰浓度u分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在内耳淋巴液和肾皮质中浓度高（耳毒、肾毒）可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；碱性环境中作用增强u消除：不被代谢，主要经肾小球原形排泄(90%)三、氨基糖苷类【体内过程】u主要抗需氧主要抗需氧
3、G- 杆菌杆菌,（大、铜、变、克、志等）（大、铜、变、克、志等）u对对G-球菌作用较差球菌作用较差u部分药物抗结核杆菌和鼠疫杆菌部分药物抗结核杆菌和鼠疫杆菌三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类【抗菌作用】铜绿假单胞菌对庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星敏感，其中妥布霉素抗铜绿假单胞菌作用最强；l结核杆菌对链霉素、卡那霉素敏感；l耐药金葡菌对卡那霉素、庆大霉素敏感。厌氧菌对本类药物不敏感。 本类药能本类药能阻碍细菌蛋白质合成阻碍细菌蛋白质合成的多个环节，对蛋的多个环节，对蛋白质合成的三个阶段（起始阶段、肽链延伸阶段、白质合成的三个阶段（起始阶段、肽链延伸阶段、终止阶段）都有影响。抑制蛋白质合成或造成蛋白终止阶
4、段）都有影响。抑制蛋白质合成或造成蛋白质合成紊乱；质合成紊乱； 能增加细菌细胞膜的通透性，使菌体内重要物能增加细菌细胞膜的通透性，使菌体内重要物质外漏而死亡，为质外漏而死亡，为静止期杀菌剂静止期杀菌剂。三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类【作用机制】u耳毒性：耳毒性：前庭功能损害前庭功能损害头晕，眼震颤，呕吐；耳蜗神经头晕，眼震颤，呕吐；耳蜗神经损害损害耳鸣，听力减退，永久性耳聋。耳鸣，听力减退，永久性耳聋。u肾毒性：肾毒性：药源性肾衰竭由此引起，主要从肾小球滤过，不药源性肾衰竭由此引起，主要从肾小球滤过，不从肾小管重吸收，但与肾组织亲和力高，引起肾小管肿胀，从肾小管重吸收，但与肾组织亲和力高，引起肾
5、小管肿胀，坏死。坏死。u神经肌肉麻痹与突触前膜钙结合，抑制乙酰胆碱释放，造神经肌肉麻痹与突触前膜钙结合，抑制乙酰胆碱释放，造成成神经肌肉接头阻断。神经肌肉接头阻断。u过敏反应过敏反应三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类【不良反应】 是目前常用于治疗各种革兰氏阴性菌感染的主要氨基糖苷类抗生素。三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类庆大霉素（丁胺卡那霉素）（丁胺卡那霉素）u属属氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素中中抗抗菌菌谱谱最广的一种。最广的一种。u突突出出的的优优点点是是对对许许多多肠肠道道革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌和和铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌所所产产生的钝化酶稳定生的钝化酶稳定u适适用用于于对对庆庆大大霉霉素素或
6、或妥妥布布霉霉素素耐耐药药的的革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌感感染染，尤尤其是铜绿假单胞菌的感染其是铜绿假单胞菌的感染。 三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类阿米卡星u 本品临床主要用于抗结核，对尿道感染、肠道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应用有协同作用。u链霉素是治疗鼠疫和兔热病的首选药物。缺点：易产生耐药性，对八对脑神经有损害，可引起永久性耳聋。【临床应用】三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类硫酸链霉素 据北京临床药学研究所分析1039例聋哑患者，在各种致聋原因的人数中，因药物致聋的竟高达618人(59.5%)，而药物致聋又都是小儿时因病使用氨基糖苷类抗生素引起的。特别是多种氨基糖苷类抗生素联合应用，使很多
7、发育正常的儿童造成终生残疾。氨基糖苷类抗生素的耳毒性 三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类下列处方合理吗？ 某男，38岁，严重呼吸道感染，药敏试验对青霉素和庆大霉素敏感。医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治疗。试分析该用药是否合理？实例分析三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类分析：不合理。若将青霉素和庆大霉素在同一输液中静滴，两药混合后，前者的-内酰胺环可与后者的氨基糖连接而致后者失活。凡-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素体外混合时，均产生类似结果。若临床需联用时，可将-内酰胺类抗生素静滴，氨基糖苷类抗生素肌注。三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类患者简介：一患者简介：一2岁患儿，因发热及频繁腹泻在乡村医院诊治。岁患儿，因发
8、热及频繁腹泻在乡村医院诊治。给药：给药： 庆大霉注射液庆大霉注射液 120mg 5碳酸氢钠注射液碳酸氢钠注射液 40ml 5葡萄糖注射液葡萄糖注射液 120ml静脉滴注静脉滴注病历分析患者用药后状况：用药后第二天患儿仍发高热、腹泻，第三日患儿尿液呈酱油色并尿量减少。尿常规检查：尿蛋白（）红细胞（）潜血（）。三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类 分析: （1）在没有确诊病情及何种感染情况下，仅凭患儿的初始）在没有确诊病情及何种感染情况下，仅凭患儿的初始症状，便使用了庆大霉素注射液。症状，便使用了庆大霉素注射液。 （2）庆大霉素按照儿童每日每公斤体重）庆大霉素按照儿童每日每公斤体重35mg给药，本给药，本
9、例患儿一日用量达例患儿一日用量达120mg，已超过其最大使用量两倍之多。，已超过其最大使用量两倍之多。病历分析（3）庆大霉素与碳酸氢钠注射液合并用药可使尿液碱化， 提高了庆大霉素的抗菌疗效，但也增加了其肾毒性。 11三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类这是一起因庆大霉素超量使用，造成患儿严重肾小管受损的典型案例。该病例提示，对于氨基糖苷类抗生素，小儿、老人、肾功能不全者一定要慎用。三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类患者简介:一位20岁重症肌无力女患者，肺感染。给药： 阿米卡星注射液 200mg i.m. b.i.d 林可霉素注射液 600mg i.m q.d. 新斯的明片 15mg p.o. t.i.d V
10、itB1 20mg p.o. t.i.d病历分析患者用药后状况:年轻女患者在注射两种注射剂后,立即感觉全身极度无力,而后出现全身瘫软及呼吸衰竭。三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类分析:(1)阿米卡星和林可霉素都有神经肌肉阻断及呼吸抑制作用，并有因使用而致肌肉瘫痪的报道。 (2)当阿米卡星或林可霉素任何一种用于重症肌无力、帕金森神经机能障碍及以肌无力为特征的其他病症的患者时，需格外慎重小心。 (3)患者用药后出现的严重情况，与两种药物协同的神经肌肉阻断毒性作用相关。三、氨基糖苷类三、氨基糖苷类第八章第八章 抗微生物药抗微生物药 第二节第二节 抗生素抗生素 四、四环素类 由由放线菌放线菌产生的一类抗产生
11、的一类抗生素（金霉素、土霉素、生素（金霉素、土霉素、四环素等）。四环素等）。 对革兰氏阳性菌、革对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、螺旋体、兰氏阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、立克次氏体、支原体、衣原体、原虫衣原体、原虫 (球虫、阿球虫、阿米巴原虫米巴原虫)等均可产生抑等均可产生抑制作用，故称为制作用，故称为广谱广谱抗抗生素。生素。四环素类四、四环素类四、四环素类天然四环素类药物主要有：四环素(Tetracycline)、金霉素（Chlortetracycline）土霉素（Oxytetracycline）等。半合成四环素类药物主要有：美他环素（Methacycline）、多西环素（Doxycyc
12、line）米诺环素（Minocycline）等。四、四环素类分类：【与金属离子的反应】u与钙或镁形成不溶性盐。u与铁离子形成红色络合物。u与铝离子形成黄色络合物。u与钙离子形成黄色螯合物，沉积在骨骼和牙齿上，小儿服用会发生牙齿变黄色，骨骼生长受抑制。（四环素牙）四、四环素类【药动学特点】u吸收：口服吸收不完全，某些离子可与药物形成络合物，影响药物吸收。u分布：广泛分布于骨骼、牙齿中。u代谢：经肾小球滤过，肾脏排泄，一部分在肝脏中代谢，在胆汁中分泌，可治疗肝胆系统感染。半合成类无活性药物从粪便中排出，对肠道共生菌群影响小，不易引起二重感染。四、四环素类【临床用途】1.对立克次体感染（斑疹伤寒）首
13、选四环素类。2.对于支原体感染，首选大环内酯类和四环素类。3.对衣原体感染（沙眼）和螺旋体感染（回归热）首选青霉素类和四环素类。4.四环素类已经不作为治疗细菌性感染的首选药。四、四环素类【不良反应】胃肠道反应：饭后服药二重感染长期大量应用四环素类，敏感菌被抑制，长期大量应用四环素类，敏感菌被抑制，体内正常菌群的生态平衡被破坏，致使一体内正常菌群的生态平衡被破坏，致使一些耐药菌和真菌乘机繁殖，造成二重感染。些耐药菌和真菌乘机繁殖，造成二重感染。四、四环素类影响骨、牙生长 永久性棕色色素沉着，使牙齿黄染，牙釉质发育不 全，生长抑制。其它反应 口服剂量较大或静注时，与药物沉积在线粒体有关， 导致急性
14、肝细胞脂肪坏死，孕妇尤其伴有肾功能障碍 易发生，导致致死性肝中毒。四、四环素类【不良反应】下列处方合理吗？ 某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？分析：不合理。石膏中Ca2+能与四环素螯合，成为难吸收的四环素钙，使两者药效同时降低。凡含金属离子铁、钙、镁、铝等药物皆应避免与四环素类药物同用。实例分析四、四环素类四、四环素类主要用于立克次体病(斑疹伤寒、恙虫病)、衣原体病(淋巴肉芽肿、沙眼、鹦鹉热)、支原体肺炎、回归热、霍乱、布氏杆菌病等。孕妇、哺乳期妇女、8岁以下儿童禁用；肝、肾功能不全者慎用。常用药 四、四环素类四环素常用药 【作用
15、与用途】为半合成四环素，作用与四环素相同，具抗菌谱广、强效、长效、肾毒性小、价格便宜特点，为四环素中的优良品种，是防治霍乱、副霍乱的首选抗生素；对耐药菌也有效，现已取代天然四环素作为各种适应证的治疗药。 四、四环素类多西环素第八章第八章 抗微生物药抗微生物药 第二节第二节 抗生素抗生素 五、氯霉素 由委内瑞拉链丝菌 的培养液中提得。五、氯霉素五、氯霉素氯霉素【作用机制及耐药性】u氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生反应，从而阻止肽链延伸，使蛋白合成受阻。u耐药性主要与细菌产生钝化酶以及细胞膜通透性改变有关氯霉素 作作为为一一种种
16、高高效效广广谱谱的的抗抗生生素素，曾曾广广泛泛用用于于治治疗疗各各种种敏敏感感菌菌感感染染，但但由由于于其其抑抑制制骨骨髓髓作作用用，其其临临床床应应用用受受到到严严格控制格控制。主要用于伤寒、副伤寒。主要用于伤寒、副伤寒。 凡凡有有合合适适的的抗抗生生素素替替代代，一一般般不不主主张张选用氯霉素。选用氯霉素。【临床用途】氯霉素(1)骨髓毒性骨髓毒性:是最严重的毒性反应。是最严重的毒性反应。可逆性血细胞减少：可逆性血细胞减少：常见，与剂量疗程相关，停药可恢复。常见，与剂量疗程相关，停药可恢复。再生障碍性贫血：再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高，与剂量疗程无关。发生率低，死亡率高，与剂量疗程无关。严格掌握适应症，定期检查血象。严格掌握适应症，定期检查血象。【不良反应】氯霉素灰婴等合征：灰婴等合征：是指早产儿、新生儿大剂量应用氯霉是指早产儿、新生儿大剂量应用氯霉素，因肝葡萄糖醛酸转移酶活性不足及肾排泄能力素，因肝葡萄糖醛酸转移酶活性不足及肾排泄能力低下所致的低下所致的蓄积中毒蓄积中毒。表现为腹胀、吐奶、呼吸不。表现为腹胀、吐奶、呼吸不规规则、面色灰紫、循环衰竭等。规规则、面色灰紫、循环衰竭
