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1、第八章 细胞信号转导要求：要求：1、掌握细胞通讯的根本特点、掌握细胞通讯的根本特点, 信号分子信号分子(包括第二信使包括第二信使)及其性及其性质和特点、质和特点、受体的类型受体的类型信信号分子与受体的相互作用。号分子与受体的相互作用。2、掌握、掌握PKA和和PKC两个系统进两个系统进行信号转导的机理行信号转导的机理, 包括系统的包括系统的组成、第二信使的产生、信号组成、第二信使的产生、信号的级联放大、信号的解除等。的级联放大、信号的解除等。n n4 4、学习和掌握酶联受体信号转导系统的转导、学习和掌握酶联受体信号转导系统的转导机制机制, , 重点理解受体酪氨酸激酶重点理解受体酪氨酸激酶/Ras
2、/Ras途径及途径及引起的反响引起的反响, , 特别是特别是RasRas蛋白的激活及所涉及蛋白的激活及所涉及的相关因子。的相关因子。 n n5 5、理解信息传递的各条途径相互联接、协调、理解信息传递的各条途径相互联接、协调、制约，调节生物机体全面综合性的活动的关制约，调节生物机体全面综合性的活动的关系。系。第一节第一节 细胞通讯与信号传递细胞通讯与信号传递由信号发放细胞发出信号接触和产生信号分子由信号发放细胞发出信号接触和产生信号分子由信号接收细胞靶细胞接收信号由信号接收细胞靶细胞接收信号由靶细胞识别信号受体蛋白由靶细胞识别信号受体蛋白逐级放大逐级放大应答反响生理反响和遗传活动应答反响生理反响
3、和遗传活动细胞通讯细胞通讯 是指一个细胞发出的信息通过介质传是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反响的细胞行为。递到另一个细胞产生相应反响的细胞行为。生物学效应生物学效应8.1.1 2个容易混淆的概念个容易混淆的概念a.a.信号传导信号传导cell signalingcell signaling：信号的产生、：信号的产生、分泌与传送分泌与传送, ,即信号分子从合成的细胞中释放出即信号分子从合成的细胞中释放出来来, ,然后进行传递。然后进行传递。 b.b.信号转导信号转导signal transductionsignal transduction：信号：信号的接收与接收后信号转
4、换的方式的接收与接收后信号转换的方式( (途径途径) )和结果和结果, , 包括配体与受体结合、第二信使的产生及其包括配体与受体结合、第二信使的产生及其后的级联反响等后的级联反响等, , 即信号的识别、转移与转换。即信号的识别、转移与转换。 8.1.2 细胞通讯方式细胞通讯方式3通过分泌化学信号分子的细胞通讯通过分泌化学信号分子的细胞通讯 1依赖于细胞直接接触的细胞通讯依赖于细胞直接接触的细胞通讯2通过间隙连接和胞间连丝的细胞通过间隙连接和胞间连丝的细胞通讯通讯 化学通讯化学通讯细胞识别细胞识别黏着黏着细胞分泌化学信号的作用方式：细胞分泌化学信号的作用方式：1旁分泌旁分泌2内分泌内分泌3自分泌
5、自分泌4化学突触传递神经信号化学突触传递神经信号根据化学信号分子可以作用的距离范围和细胞类型根据化学信号分子可以作用的距离范围和细胞类型旁分泌局部介质旁分泌局部介质化学突触化学突触内分泌激素内分泌激素自分泌自分泌完成电信号完成电信号化学信号化学信号电信号转换电信号转换神经递质神经递质8.1.3 细胞信号分子与受体细胞信号分子与受体1 1 细胞信号分子细胞信号分子- 生物体内一类能与细胞受生物体内一类能与细胞受体结合并传递细胞信号的化学体结合并传递细胞信号的化学分子。分子。 物理信号分子：光物理信号分子：光 温温 电流电流信号分子的类型：信号分子的类型：亲脂性信号分子：亲脂性信号分子：甾类激素甾
6、类激素 和甲状腺素和甲状腺素亲水性信号分子：亲水性信号分子：多数肽类激素、多数肽类激素、 局部介质、局部介质、 神经递质神经递质产生和作用方式：激素、产生和作用方式：激素、 局部介质、局部介质、 神经递质、神经递质、 气体分子气体分子NO等等 看看P.220 表表8-1溶解性：溶解性：2 受体受体-一种能够识别和选择性结合信一种能够识别和选择性结合信号分子配体的生物大分子。号分子配体的生物大分子。信号分子与受体间相互作用具有三个主要特征：信号分子与受体间相互作用具有三个主要特征：特异性；分别具有结合特异性和效应特异性特异性；分别具有结合特异性和效应特异性高度的亲和力；高度的亲和力；饱和性。饱和
7、性。亲水性信号分子亲水性信号分子亲脂性信号分子亲脂性信号分子受体类型受体类型：细胞外表受体：受亲水性信号分细胞外表受体：受亲水性信号分 子激活子激活 细胞内受体：细胞内受体：受亲脂性信号分子激受亲脂性信号分子激 活活外表受体的外表受体的类型：类型：A.离子通道偶离子通道偶联的受体联的受体-组织特异性；存在组织特异性；存在神经、肌肉等可兴奋神经、肌肉等可兴奋细胞细胞B. G蛋白偶联的蛋白偶联的受体受体C. 酶偶联的受体酶偶联的受体- 不同组织的所有类型不同组织的所有类型细胞细胞转导机制转导机制和和P类型类型不同不同第一信使：第一信使：细胞外信号细胞外信号第二信使：第二信使：第一信使与受体作用后，
8、在第一信使与受体作用后，在胞内最早产生的信号分子。胞内最早产生的信号分子。如：如：cAMP、cGMP、IP3 、DG(DAG) 等。等。3 3 第二信使与分子开关第二信使与分子开关 第二信使第二信使的发现的发现糖原糖原1-P-葡萄糖葡萄糖糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶a糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶bATPADPPhK磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶PP蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶Pi糖原磷酸化酶活化及灭活糖原磷酸化酶活化及灭活cAMP 肾上腺素肾上腺素肝细胞肝细胞匀浆：匀浆： - 20世纪世纪50年代，年代，Sutherland 证明肾上腺素可以导致证明肾上腺素可以导致糖原磷酸化酶活性增加，进一步发现一种热稳定的小
9、分糖原磷酸化酶活性增加，进一步发现一种热稳定的小分子物质子物质cAMP。激素作用的第二信使学说：胞外化学物质第一信激素作用的第二信使学说：胞外化学物质第一信使不能进入细胞内部，它作用于细胞外表特异受使不能进入细胞内部，它作用于细胞外表特异受体，导致胞内第二信使的产生，从而激发一系列的体，导致胞内第二信使的产生，从而激发一系列的生化反响，产生一定的细胞生理效应，最后第二信生化反响，产生一定的细胞生理效应，最后第二信使降解，其信号作用终止。使降解，其信号作用终止。 Earl W. Sutherland(1970) cAMP的的信号通路信号通路cAMP的发现和第二信使学说的发现和第二信使学说The
10、Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971for his discoveries concerning the mechanisms of the action of hormonesEarl W. Sutherland, Jr. USA Vanderbilt University范德堡大学范德堡大学 Nashville, TN, USA b. 1915, d. 1974 肾上腺素肾上腺素放大放大放大放大放大放大10-10-1腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMP10-6-1磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶蛋白激酶蛋白激酶 效应酶效应酶糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶激活的
11、酶激活的酶产物产物50%肾上腺素在细胞内的级联放大作用肾上腺素在细胞内的级联放大作用信号放大信号放大信号转移信号转移信号转化信号转化信号趋异信号趋异信号级联信号级联反响：反响：A.通过磷酸通过磷酸化和去磷酸化和去磷酸化传递信号化传递信号B.通过通过GTP结结合蛋白传递信合蛋白传递信号号(GTPase)分子开关：分子开关： 能够精确控制信号级联反响的一类蛋白质分能够精确控制信号级联反响的一类蛋白质分子，它子，它 具有相应的激活和失活双重机制，使信号逐级放具有相应的激活和失活双重机制，使信号逐级放大和终止。大和终止。图图5-17 细细胞胞内内信信号号传传导导过过程程中中两两类类分分子子开开关关蛋蛋
12、白白第二节第二节 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导 亲脂性小分子信号，主要是甾类激素分亲脂性小分子信号，主要是甾类激素分子子300Da的信号传递方式。的信号传递方式。受体与抑制性蛋白如受体与抑制性蛋白如Hsp90结合形成复合结合形成复合物，处于非活化状态。配体与受体结合，将导物，处于非活化状态。配体与受体结合，将导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而使受致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而使受体暴露出体暴露出DNA结合位点而被激活。结合位点而被激活。细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白，细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白，受体的受体的DNA结合序列是一种转录调节因子。
13、结合序列是一种转录调节因子。细胞内受体的细胞内受体的共同结构：共同结构：1C端的激素结合区端的激素结合区2中部富含半胱氨酸、中部富含半胱氨酸、具有锌指结构的具有锌指结构的DNA或或抑制蛋白结合位点抑制蛋白结合位点3N端的转录激活结构端的转录激活结构域域几种胞内受体超家族几种胞内受体超家族第三节第三节 G蛋白偶联受体介导的蛋白偶联受体介导的 信号转导信号转导-配体(信号分子) -受体复合物与靶蛋白酶或离子通道蛋白的作用需要通过与G蛋白偶联才能完成信号转导过程。类型：类型：a. 多种神经递质、肽类激素和局多种神经递质、肽类激素和局部介质等受体部介质等受体; ; b. b.味觉、视觉和嗅觉感受器味觉
14、、视觉和嗅觉感受器- G蛋白的结构和功能蛋白的结构和功能三聚体三聚体GTP调节蛋白调节蛋白,由由、三个亚基组成三个亚基组成,亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性. 是分子开关是分子开关蛋白蛋白,亚基亚基与与GDP结合结合时处于关闭状时处于关闭状态，与态，与GTP结结合时处于开启合时处于开启状态。状态。27 5 13 人人 7次跨膜蛋白，次跨膜蛋白，受体胞外结构域受体胞外结构域识别胞外信号分识别胞外信号分子并与之结合，子并与之结合，胞内结构域与胞内结构域与G蛋蛋白耦联。白耦联。G蛋白蛋白耦耦联受体联受体的结构的结构G蛋白偶联受体模式图蛋白偶联受体模式图E1-E4:细胞外环状结构域细胞外环状结构域;
15、H1-H7: 跨膜跨膜a螺旋螺旋;C1-C4:胞质环胞质环状结构域状结构域H1H2H2 H3 H4 H5H6 H7E1 E2E3E4C1C2C3C4静息状态静息状态激活状态激活状态失活关闭失活关闭状态状态 G蛋白耦联受体介导的细胞信号通路：蛋白耦联受体介导的细胞信号通路： 1 1、cAMP信号通路信号通路 2 2、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇IPIP3 3信号通路信号通路(IP3(IP3和和DG)DG) 3 3、G蛋白耦联离子通道的信号通路蛋白耦联离子通道的信号通路一一cAMPcAMP信号通路信号通路 通过调节腺苷酸环化酶活性，调节通过调节腺苷酸环化酶活性，调节cAMPcAMP水平的变水平的变 化，
16、化，将细胞外信号转变为细胞内信号将细胞外信号转变为细胞内信号, ,而引起细胞级联反响。而引起细胞级联反响。这是真核生物应答激素反响的主要机制之一。这是真核生物应答激素反响的主要机制之一。1 1激活型激素受体激活型激素受体RsRs或抑制型激素受体或抑制型激素受体RiRi2 2活化型调节蛋白活化型调节蛋白GsGs或抑制型调节蛋白或抑制型调节蛋白GiGi3 3腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶Adenylyl cyclaseAdenylyl cyclase： cAMP cAMP4 4环腺苷酸磷酸二酯酶：降解环腺苷酸磷酸二酯酶：降解cAMPcAMP，终止信号。，终止信号。5 5蛋白激酶蛋白激酶A AProtein Kinase AProtein Kinase A，PKAPKAcAMP信号信号通路通路的组分：的组分：stimulationinhibitorreceptorGs调节模型调节模型Gi调节模型调节模型cAMP前列腺素前列腺素腺苷腺苷胰高糖素胰高糖素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素 由两个催化亚基和两个调节亚基组成，在没有由两个催化亚基和两个调节亚基组成，在没有cAMP时，以钝化复合体形式存在。时
