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1、提纲1.概述概述2.诊断要点诊断要点3.治疗原则与方案治疗原则与方案4.疗效判断疗效判断概述获得性自身免疫性出血性疾病获得性自身免疫性出血性疾病占出血性疾病占出血性疾病1/3，60岁以上老年人高发岁以上老年人高发皮肤黏膜出血为主，出血风险随年龄增加皮肤黏膜出血为主，出血风险随年龄增加部分患者没有出血症状部分患者没有出血症状患者可有明显乏力症状患者可有明显乏力症状Estimated annual rate of bleeding according to age 慢性慢性ITP病理生理病理生理:血小板生成减少及破坏增多血小板生成减少及破坏增多血小板破坏增多血小板破坏增多自身抗体与血小板抗原结合6
2、,7携带抗体的血小板与肝脾巨噬细胞结合并被破坏，无法发挥正常生理功能6,7血小板生成减少血小板生成减少自身免疫抗体与巨核细胞和其前体细胞上的抗原结合，导致细胞严重损伤和无效血细胞生成 1-5慢性ITP患者体内巨核细胞形态和功能异常，最终导致细胞凋亡21. Gernsheimer T. Blood Rev.2002;16:7-8. 2. Leissinger CA.Curr Opin Hematol.2001;8:299-305. 3. Houwerzijl EJ, et al. Blood.2004;103:500-506. 4. McMillan R, Nugent D. Int J Hem
3、atol.2005;81:94-99. 5. McMillan R, et al. Blood.2004;103:1364-1369. 6.Cines DB, Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. 7. Mead AJ, et al. Hematology.2003;8:345-357.巨噬细胞清除血细胞巨噬细胞清除血细胞慢性慢性ITP骨髓中巨核细胞增多骨髓中巨核细胞增多 IVIg, 静脉注射免疫球蛋白; Plt, 血小板; Rhu; 人类基因重组; TPO, 促血小板生成素; TPO-r, 促血小板生成素受体1. Hitzrot JM
4、. Ann Surg 1923;78:185190; 2. Dameshek W. Ann NY Acad Sci 1959;82:924938; 3. Harrington WJ et al. J Lab Clin Med 1951;38:110; 4. Imbach P et al. Lancet 1981;1:12281231; 5. Lefor AT et al. Surgery 1993;114:613618; 6. Wendling F et al. Nature 1994;369:571574; 7. Kato T et al. J Biochem 1995;118:229236
5、; 8. Stasi R et al. Blood 2001;98:952957; 9. Kuter DJ. Blood 2007;109:46074616; 10. FDA safety announcement. http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm280165.htm. Accessed 14 May 2013; 11. Stasi R & Newland A. Br J Haematol 2011;153:437450ITP,病理生理学及治疗策略：历史演变病理生理学及治疗策略：历史演变1916脾切除术11950s类固醇21981IVIg41990
6、s腹腔镜脾切除术5 1995Rhu-TPO72001利妥昔单抗82007TPO-R激动剂92008TPO-R激动剂激动剂获批10血小板抗体导致血小板抗体导致ITPHarrington 19513cMPL配体配体Wendling 19946ITP导致血小板生成受损导致血小板生成受损11- TPO水平- 抗体抑制巨核细胞生长- BM 形态学 (细胞凋亡)诊断要点至少至少2次血小板计数减少，形态无异常次血小板计数减少，形态无异常脾脏一般不增大脾脏一般不增大骨髓检查：骨髓检查：巨核细胞增多/正常，成熟障碍排除继发性血小板减少排除继发性血小板减少排除继发性血小板减少EDTA诱导的假性血小板减少诱导的假性
7、血小板减少 遗传遗传/先天性血小板减少综合症先天性血小板减少综合症 继发性血小板减少继发性血小板减少- 免疫性：免疫性： 药物相关性血小板减少药物相关性血小板减少 病毒（病毒（HIV、HCV）相关性血小板减少）相关性血小板减少 继发于自免病、淋巴增殖性疾病等血小板减少继发于自免病、淋巴增殖性疾病等血小板减少- 非免疫性：再障、非免疫性：再障、MDS、脾亢、脾亢、DIC、TTP等等诊断要点特殊实验室检查：特殊实验室检查：血小板抗体检测（MAIPA法和流式微球法）检测抗原特异性自身抗体的特异性较高鉴别免疫性与非免疫性血小板减少血小板生成素（TPO）不作为常规检测有助于鉴别ITP与不典型AA或低增生
8、性MDS诊断要点疾病分期与分型新诊断新诊断ITP：确诊后3个月以内持续性持续性ITP：确诊后312个月血小板持续减少慢性慢性ITP：血小板减少持续超过12个月重症重症ITP：血小板10109/L，出血症状难治性难治性ITP：进行诊断再评估仍然确诊为ITP脾切除无效或复发治疗原则治疗原则治疗原则治疗原则紧急治疗紧急治疗新诊断新诊断ITP的一线治疗的一线治疗成人成人ITP的二线治疗的二线治疗治疗原则治疗原则随访观察：随访观察：血小板30109/L，无出血表现，不从事增加出血危险的工作或活动增加出血风险的危险因素：增加出血风险的危险因素：年龄和患病时间血小板功能缺陷凝血因子缺陷未被控制的高血压外科手
9、术或外伤感染必须服用抗凝药物紧急治疗紧急治疗重症重症ITP（血小板计数（血小板计数10109/L），活动性），活动性出血或需要急诊手术出血或需要急诊手术方案方案：血小板输注IVIg1.0g/(kgd)12天和/或甲基强的松龙(1.0g/d3天)促血小板生成药物促血小板生成药物重组人活化因子（rhFa）新诊断新诊断ITPITP的一线治疗的一线治疗肾上腺糖皮质激素：肾上腺糖皮质激素： HD-DXM，40mg/d4d，无效者半月后可重复泼尼松剂量从1.0mg/(kgd)，稳定后剂量快速减少至最小维持量（15mg/d），不能维持考虑二线治疗静脉输注丙种球蛋白（静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗）治疗W
10、ei Y, Blood. 2016.127(3):296-302YuWei,etal.High-dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia:aprospectivemulticenterrandomizedtrial.Blood.2016;127:296-302泼尼松泼尼松VSVS大剂量地塞米松的大剂量地塞米松的RCTRCT研究研究泼尼松泼尼松VSVS大剂量地塞米松的大剂量地塞米松的RCTRCT研究研究OneortwocoursesofHD-DexdemonstratedhigherCRr
11、ate,shortertimetoresponseandlessadverseeventsthanPDN.YuWei,etal.High-dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia:aprospectivemulticenterrandomizedtrial.Blood.2016;127:296-302成人成人ITPITP的二线治疗的二线治疗 2016 2016版共识版共识1. 1. 促血小板生成药物促血小板生成药物2. 2. 抗抗-CD20-CD20单克隆抗体单克隆抗体3. 脾切除脾切除
12、4. 其他二线药物：其他二线药物：硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、环孢素环孢素A、达那唑、达那唑、长春碱类等长春碱类等5. 临床试验临床试验 2012 2012版共识版共识1.脾切除脾切除2.药物治疗（按字母顺序）药物治疗（按字母顺序）硫唑嘌呤硫唑嘌呤环孢素环孢素达那唑达那唑利妥昔单抗利妥昔单抗TPO 和和 TPO 受体激动剂受体激动剂长春碱类长春碱类促血小板生成药物促血小板生成药物-重组人血小板生成素（重组人血小板生成素（rhTPO）-艾曲波帕（艾曲波帕（Eltrombopag）-罗米司亭（罗米司亭（Romiplostim）起效快（起效快（1-2周）周）个体化维持治疗个体化维持治疗N Engl J Me
13、d. 2007; 357(22):2237-47. Lancet. 2008;371(9610):395-403.Lancet. 2009;373(9664):641-8. N Engl J Med. 2010;363(20):1889-99.Int J Hematol. 2012;96(2):222-8. Blood. 2015;125(10):1541-7.成人成人ITP的二的二线治治疗-1rhTPOrhTPO(1.0ug/kg)wasgiventopatientsintherhTPOgroupdailyfor14daysandstopped.Wang S, et al, A multic
14、enter randomized controlled trial of recombinant human thrombopoietin treatment in patients with primary immune thrombocytopenia, Int J Hematol. 2012;96(2):222-8.巨核细胞的细胞质STATPPRAS/RAFMAPKKp42/44SOSGRB2PPJAK SHC细胞膜活化型受体 信号转导 血小板生成增加艾曲波帕作用机制艾曲波帕作用机制AKT艾曲波帕非活化型TPO受体 艾曲波帕治疗艾曲波帕治疗ITPITP的随机、对照、延伸性研究的随机、对照
15、、延伸性研究(EXTEND)EXTEND 研究是一项全球、多中心、开放性研究(2006年开始)，入组患者均为既往艾曲波帕研究纳入的患者,2016年EHA上报道了最终研究结果。后续剂量调整以达到血小板目标值调整艾曲波帕剂量使血小板100,000/L后可降低伴随药物剂量降低伴随药物剂量，并保持血小板50,000/L优化艾曲波帕剂量，保持血小板 50,000/L及最低剂量伴随用药寻找维持剂量，保持血小板 50,000/L筛选既往关于艾曲波帕的研究RAISE study6 个月治疗期REPEAT study间歇性治疗773A study6周治疗期773B study6周治疗期302 例患者入组起始剂量
16、 50 mg QD1. Saleh M, et al. Blood 2013; 121: 53745; 2. Bussel J, et al. Blood 2013; 122: Abstract 2315; Figure adapted from Saleh M, et al. Blood 2013; 121: 53745 Supplementary materialsEXTEND:研究设计研究设计平均剂量是50.2mg/d,已完成主要研究终点：评估慢性ITP患者（病程6个月）长期接受艾曲波帕治疗的安全性和耐受性次要研究终点：治疗过程中血小板计数至少一次达到50,000/L的患者比例治疗过程中血小板 50,000/L的最长持续时间伴随用药和抢救性用药的减少情况对生活质量的影响对出血的影响最新的数据截点：2016年6月2EXTEND:研究目的研究目的1.Saleh M, et al. Blood 2013; 121: 53745; 2. Bussel J, et al. EHA 2016; Abstract S517患者基线特征患者基线特征大部分患者大部分患者 15109/L ;115
