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1、主要内容GnRH拮抗剂周期的成功预测因素GnRH拮抗剂启动时机拮抗剂周期LH提前升高拮抗剂周期孕酮提前升高41231GnRH拮抗剂周期的成功预测因素Samara N, et al. Gynecol Endocrinol. 2015; 29: 1-3. 年年龄、体重、体重拮抗拮抗剂启启动时卵泡大小、卵泡大小、E2水平水平 启启动时机、使用天数机、使用天数扳机日大卵泡个数、最大卵泡直扳机日大卵泡个数、最大卵泡直径、径、E2水平水平Gn类型型胚胎胚胎质量、冷量、冷冻胚胎数胚胎数回顾性队列研究，n=181，首次GnRH拮抗剂周期，评估影响成功率的因素灵活方案：Fc=12-14mm时启动预测因素分析2G
2、nRH拮抗剂周期的成功预测因素Samara N, et al. Gynecol Endocrinol. 2015; 29: 1-3. 与获卵数的相关性 线性分析研究偏倚？3GnRH拮抗剂周期的成功预测因素Samara N, et al. Gynecol Endocrinol. 2015; 29: 1-3. 与优质胚胎的相关性 线性分析4GnRH拮抗剂周期的成功预测因素Samara N, et al. Gynecol Endocrinol. 2015; 29: 1-3. 与成功妊娠相关性 线性分析5由此可见，临床医生所关注的拮抗剂启动时间，启动时的卵泡大小，启动时E2水平，拮抗剂治疗天数 与获卵
3、数，优质胚胎数，及持续妊娠率 并无相关性6主要内容GnRH拮抗剂周期的成功预测因素GnRH拮抗剂启动时机拮抗剂周期LH提前升高拮抗剂周期孕酮提前升高41237GnRH拮抗剂启动时机卵巢反应GnRH拮抗剂给药方案参考文献卵巢卵巢正常反正常反应灵活方案：卵泡直径=14 mm时，至hCG日。Marci R, et al. Gynecol Endocrinol. 2013; 29(2): 109-12.Moraloglu O, et al. Adv Ther. 2008 Mar;25(3):266-73.固定方案：刺激第6天，至hCG日。Escudero E, et al. Fertil Steril
4、. 2004 Mar;81(3): 562-6. 卵巢卵巢低反低反应优势卵泡直径达14 mm，至hCG日。Sunkara SK, et al. Fertil Steril. 2014 Jan;101(1):147-53. Kim CH, et al. Fertil Steril. 2009 Nov;92(5):1758-60. 基本都在卵泡直径基本都在卵泡直径14mm时开始使用拮抗开始使用拮抗剂8GnRH拮抗剂启动时机卵巢反应GnRH拮抗剂给药方案参考文献卵巢高反应(PCOS)灵活灵活方案方案当卵泡直径14mm时Hosseini et al. 2010；Bahceci et al.2005以下
5、三种情况出现一种：至少1个卵泡直径14mm E2水平600pg/ml LH水平10IU/L。Lainas et al. 20102个卵泡直径达到14mm，至hCG日。Kurzawa et al. 2008FC=12-14mm时，至hCG日。Tehraninejad ES, et al 2010固定固定方案方案D1，0.25mg；D2，D3：0.125mg；Fc13mm，0.25mg，至hCG日(Moon et al. 2009)D6 至 hCG日。(Moshin et al.2007)D2至hCG日。(Lainaset al. 2007)D1、D2，0.125mg；Fc13mm时，0.25mg
6、，至hCG日。(Kim et al.2004)D3：0.25mg；D4-D9： 0.125mg；D10：0.25mg，至hCG日。(Hwang et al. 2004)卵巢高反卵巢高反应人群人群 固定方案的起始固定方案的起始时间、用量、用量变化化较大大9GnRH拮抗剂固定方案 vs 灵活方案Kolibianakis EM,et al. Fertil Steril. 2003; 79(4): 873-80. 一项RCT，N=111，10 IU/L固定方案组：刺激D6启动灵活方案组：满足3条中的至少1条标准时启动：LH 10 IU/L；优势卵泡直径12 mm ； E2 150 pg/mL。首次首次
7、监测开始于开始于D3，每，每48H监测一次一次主要研究终点：早发LH峰的发生率16正常反应人群，灵活方案：启动时间更早，拮抗剂总量更多灵活方案启动更早（3.1 vs 5.0），用药时间更长（7.8 vs 5.7）;早发LH峰（启动前or扳机前）的发生率：两组无统计学差异； D3开始监测似乎并不能降低早 发LH峰的发生率；灵活方案的2PN数显著高于固定方案 (6.6 vs. 5.5)。Kolibianakis EM, et al. Fertil Steril. 2011; 95(2): 55862. 17固定方案效价比更优两组持续妊娠率无统计学差异，固定方案24.7% vs 灵活方案23.3%结
8、论：固定方案由于其应用方法更简化，GnRH拮抗剂用量更少，是更好的选择Kolibianakis EM, et al. Fertil Steril. 2011; 95(2): 55862. 18GnRH拮抗剂启动时机 小结灵活方案启动晚于D6，导致LH和E2升高，可能与持续种植率和妊娠率下降相关。首次监测开始于D5或D6，导致灵活方案启动较晚（ 晚于D6），LH峰在拮抗剂启动前已经出现。即使D3开始监测，提前启动拮抗剂，似乎并不能降低早发LH峰的发生率，妊娠率相似。灵活方案：启动时间更早， 拮抗剂用量更多固定方案：更简化，拮抗剂用量更少19主要内容GnRH拮抗剂周期的成功预测因素GnRH拮抗剂启
9、动时机拮抗剂周期LH提前升高拮抗剂周期孕酮提前升高412320LH提前升高/LH早发峰LH提前升高： 在扳机前，卵泡直径 18mm，出现LH 10 IU/L 1-3LH早发峰：LH 17 mIU/mL，升高至基础值2.5倍，同时伴有E2水平降低，超声下看见卵泡液排出 4后果：提前排卵，周期取消；子宫内膜转化提前，导致胚胎与子宫内膜不同步1.Nicole E. Kummer. Fertil Steril. 2011;95:25924.2.Serena Dovey. Fertil Steril 2011 3.Kolibianakis EM, et al. Fertil Steril. 2011;9
10、5:55862.4.Reichman DE. Fertil Steril.2014;102:99102.定义定义发表文献卵泡募集期间出现 LH 10 IU/L，扳机前P 2.0 ng/mLDovey S, et al. Fertil Steril. 2011; 96(3): 585-9.LH 10 IU/L，较LH基础值升高50%Kummer NE, et al. Fertil Steril. 2011; 95(8): 2592-4.LH水平升高基础值50%Roth LW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(5): E871-5. LH 10 I
11、U/LKolibianakis EM, et al. Fertil Steril. 2011; 95(2): 55862. LH 10 IU/LGanirelix Dose-Finding Study Group. Hum Reprod. 1998; 13(11): 302331. LH 17 mIU/mL，升高至基础值2.5倍，同时伴有E2水平降低，超声下看见卵泡液排出 Reichman DE. Fertil Steril.2014;102:99102.Premature LH riseBreakthrough LH surgesEscape or rebound effect/phenom
12、enonPremature LH peaks22LH早发峰的发生率发生率：0.34% - 16.2% 1-4拮抗剂方案发生率 激动剂长方案：无垂体抑制 5与拮抗剂种类：加尼瑞克，西曲瑞克，Antide都有报道6-8 1.Serena Dovey. Fertil Steril 2011;96: 5859.2.Kolibianakis EM, et al. Fertil Steril. 2011; 95(2): 55862. 3.Reichman DE. Fertil Steril.2014;102:99102.4.Nicole E. Kummer. Fertil Steril.2011;95:2
13、5924 5.Kolibianakis EM, et al. Hum Reprod Update 2006;12:65171.6. European Cetrorelix Study Group. Hum Reprod 2000;15:52631.7. European and Middle East Orgalutran Study Group. Hum Reprod 2001;16: 64451.8. Judith A.F.Huirne. Human Reproduction Vol.19, No.10 pp. 22062215, 200423LH早发峰的机制？垂体脱敏（pituitary
14、 desensitization effect）：持续暴露于GnRH会引起垂体脱敏，从而抑制垂体分泌Gn (Belchetz et al., 1978)内源性GnRH脉冲刺激也会引起垂体的敏感性降低(Belchetz et al., 1978; Crowley et al., 1980; Lambalk et al., 1987a, b; Conn and Crowley, 1994; Broekmans et al. 1996)当阻断内源性GnRH脉冲信号时，垂体对GnRH的敏感性增加(van Rees et al., 1983; van Rees and van Dieten, 1985;
15、 Lambalk et al., 1986; Lambalk et al.,1987a, b; Leal et al., 1989; Gordon et al., 1994; Weiss et al., 1995)GnRH拮抗拮抗剂F.R. Banga, et al. Human Reproduction, Vol.25, No.6 pp. 15131519, 201024LH早发峰的机制 拮抗剂引起的垂体对内源性GnRH反应性增加拮抗剂竞争性拮抗GnRH受体引起LH水平降低；给药数日后，垂体反应性增高，对内源性GnRH的反应性增加，分泌LH水平增加。F.R. Banga, et al. Hu
16、man Reproduction, Vol.25, No.6 pp. 15131519, 201025回顾性队列研究，451个IVF-ET周期，首次GnRH拮抗剂周期，评估出现LH提前升高不伴随P升高对妊娠结局的影响GnRH拮抗剂灵活方案：优势卵泡直径13-14mmLH提前升高的定义：扳机前出现 LH值10 IU/L，P值 2.0 ng/mL。发生率：8%Serena Dovey. Fertil Steril 2011;96: 5859.LH提前升高与患者特征26LH提前升高与患者特征出现LH提前升高的患者特征：卵巢储备功能较好：FSH较低，LH较高（7.5 vs 4.8），AFC（20.4 vs 16.6）卵巢高反应：FSH总剂量较少，hCG日E2高，成熟卵泡数量较多，获卵数较多（15.7 vs 11.6）D3 LH（7.5 vs 4.8）是LH早发峰的预测指标，早监测，早启动拮抗剂Serena Dovey. Fertil Steril 2011;96: 5859.卵巢卵巢“高高”反反应27LH提前升高与临床结局Serena Dovey. Fertil Steril 2011;96:
